ARV in fase acuta: cura funzionale? diminuisce il reservoir?

Ricerca scientifica finalizzata all'eradicazione o al controllo dell'infezione.
Semola
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Re: ARV in fase acuta: cura funzionale? diminuisce il reserv

Messaggio da Semola » giovedì 29 giugno 2017, 19:30

Grazie mille Dora :D



Dora
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Re: ARV in fase acuta: cura funzionale? diminuisce il reserv

Messaggio da Dora » mercoledì 19 luglio 2017, 9:17

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ANDARE OLTRE LA ART IN FASE ACUTA - POSSIBILI INTERVENTI PER INSTAURARE UN CONTROLLO DURATURO DELLA REPLICAZIONE VIRALE IN ASSENZA DI FARMACI


Fra pochi giorni, al congresso IAS di Parigi, avremo modo di vedere il proseguimento di una ricerca - che è nata tutta italiana e poi, grazie alla capacità di vedere il bello quando se lo trovano davanti dei responsabili dell'ISS, ha dovuto continuare all'estero - che ci farà capire una volta di più quanto sia importante intervenire durante le fasi iniziali dell'infezione per avere benefici in futuro.

I danesi della Aarhus University che sperimentano su panobinostat, romidepsina, Vacc 4x e hanno appena pubblicato i risultati del trial TEACH sull'agonista del TLR-9 MGN1703, Ole Søgaard, Martin Tolstrup e Jesper Gunst, hanno scritto una Opinion, un breve articolo di riflessioni, per il numero di AIDS del 31 luglio, che mi permette di aggiornare questo thread con qualche idea nuova - Beyond antiretroviral therapy: early interventions to control HIV-1 infection.

Anzitutto, Søgaard e colleghi riassumono i punti importanti della questione:

  • - il reservoir latente di HIV e SIV si forma prestissimo, fin dai primi giorni dopo il contagio;
    - la ART iniziata a soli 3 giorni dalla inoculazione del virus in un gruppo di scimmie ha rimandato, ma non impedito, il rebound delle viremie quando i farmaci sono stati somministrati per 24 settimane e poi sospesi;
    - quindi, anche se la ART sopprime in modo effettivo ed efficace la replicazione del virus, non solo non ha nessun effetto sui provirus che si sono già integrati nel DNA delle cellule e costituiscono il reservoir latente, ma non arriva abbastanza in fretta da impedire che il reservoir si formi.


Nonostante questi limiti, la ART iniziata durante i primi tempi dell'infezione ha dei vantaggi consolidati:

  • - riduce la successiva morbilità;
    - riduce il rischio di trasmissione dell'infezione.


Se poi la ART viene iniziata davvero presto, offre ulteriori vantaggi:

  • - limita le dimensioni del reservoir latente;
    - comporta un più rapido tasso di decadimento del reservoir;
    - limita la diversificazione delle quasispecie virali;
    - preserva la funzione immune.


Allo stato dei fatti, si ritiene che quanto più le dimensioni del reservoir sono piccole, tanto meno dovrebbe essere difficile curare l'infezione. Tuttavia, i meccanismi e la sequenza di eventi grazie ai quali si instaura un controllo della replicazione virale in assenza di ART non sono ancora del tutto chiari.

Conosciamo due tipologie di controllo duraturo sulla replicazione di HIV senza farmaci:

  • - quello dei Post-Treatment Controllers (PTC), persone che hanno iniziato la ART entro 6 mesi dall'infezione, la hanno continuata per almeno 1 anno e, quando l'hanno sospesa, hanno mantenuto la viremia soppressa da soli;
    - gli Elite Controllers (EC), persone che controllano spontaneamente la replicazione virale e mantengono buoni livelli di CD4 senza mai aver preso la ART.


Si tratta di modelli che non necessariamente si escludono l'un l'altro, ma sono molto diversi perché, anche se non sono del tutto conosciute le ragioni per cui i PTC riescono a controllare le viremie, sappiamo che

  • - hanno avuto un'infezione primaria con sintomi severi, alte viremie, rapida deplezione dei CD4;
    - a differenza degli EC, che sovente sono dotati di alleli protettivi (HLA-B57 e -B27), presentano alleli neutri o che addirittura mettono a rischio di rapida progressione (HLA-B07 e -B35);
    - a differenza degli EC, che hanno alti livelli di immunoattivazione, hanno risposte dei CD8 HIV-specifici relativamente deboli e bassi livelli di attivazione immunitaria;
    - a differenza degli EC, possono avere cellule Natural Killer particolarmente agguerrite.


Sono pochi, i PTC, ma la loro esistenza è una forte dimostrazione dell'utilità di un inizio della ART quanto più possibile precoce e sono quindi divenuti un'ispirazione per gli scienziati che stanno cercando di trovare una cura dell'infezione.

C'è però un rischio connesso alla ART in fase acuta: è vero che impedisce l'infezione di nuove cellule (quella che si chiama infezione de novo), ma poiché fa anche diminuire l'attivazione dei linfociti T e il livello generale di infiammazione, rischia anche di stabilizzare il reservoir, cioè l'insieme di CD4 che sono già stati infettati e che, invece di morire, completano la transizione dallo stato attivato a quello quiescente, in cui il virus non viene attivamente trascritto.

Che fare per evitare tutto questo? Una possibilità è quella di intervenire presto con sostanze anti-latenza e/o con terapie di tipo immunologico. Farlo subito, più o meno nello stesso momento in cui si comincia la ART. Forse questo limiterebbe di molto le dimensioni del reservoir e ci darebbe la possibilità di raggiungere un controllo più duraturo della replicazione del virus in assenza di farmaci.

Le sostanze anti-latenza testate fino ad oggi hanno dimostrato di essere capaci di stimolare la trascrizione del virus nelle cellule latentemente infette, ma non di far diminuire le dimensioni del reservoir. Forse, darle subito, durante la fase acuta, quando il reservoir è molto più volatile perché è sottoposto a un ricambio molto più rapido, ci permetterebbe di vedere una eliminazione più consistente delle cellule infette (della minor stabilità del reservoir durante l'infezione acuta e dell'opportunità di sfruttare questa finestra temporale ci ha parlato Picker quando lo scorso febbraio, al CROI, ha dovuto ammettere che il suo vaccino usato in funzione terapeutica non ha funzionato. Cfr. il post #CROI2017 - LA SPERIMENTAZIONE SU SCIMMIE DEL VACCINO BASATO SUL CMV E USATO IN FUNZIONE TERAPEUTICA).

Il suggestivo razionale di un intervento anti-reservoir completo (sostanze anti-latenza + miglioramento dell'immunità HIV-specifica) fatto durante l'infezione acuta non è una mera speculazione. Abbiamo già degli esempi, alcuni sulle scimmie ma uno già sull'uomo, che ci dicono che ha un senso e potrebbe dare ottimi risultati.

Di un importante intervento fatto sulle scimmie abbiamo parlato lo scorso marzo nel post 3BNC117 E 10-1074 INDUCONO UN BUON CONTROLLO DELLE VIREMIE IN SCIMMIE CON SHIV TRATTATE SUBITO DOPO L'INFEZIONE.
Due anticorpi neutralizzanti ad ampio spettro (bNABs) somministrati 3 giorni dopo l'infezione e per 3 settimane a scimmie infettate con SHIV hanno ritardato di molti giorni il rebound delle viremie rispetto al gruppo di controllo trattato con ART. Anzi, alcuni animali hanno mantenuto alti CD4 durante il rebound e poi sono riusciti a sopprimere di nuovo le viremie da soli, senza nessun intervento farmacologico. Si ritiene che il merito di questo controllo sulla replicazione del virus sia da attribuire ai CD8.

Un altro esempio citato da Søgaard e colleghi riguarda ancora un modello di scimmie che, trattate con un vaccino MVA/Ad26 insieme a un agonista del Toll-Like Recepor 7 (TLR-7) dopo 24 settimane di soppressione della viremia grazie alla ART hanno avuto rebound molto ritardati rispetto ai controlli trattati solo con la ART. Non ho mai scritto di questa ricerca, anche se dei buoni risultati visti finora nelle scimmie trattate con l'agonista del TLR-7 di Gilead GS9620 abbiamo parlato nel thread Un agonista del TLR7 (GS-9620) per riattivare l’HIV latente.
Søgaard e colleghi raccontano che le scimmie trattate in fase acuta con vaccino + agonista del TLR-7 hanno avuto tempi di rebound allungati e set point delle viremie più bassi rispetto agli animali che hanno ricevuto solo la ART. In particolare 3 scimmie su 9 fra quelle che hanno ricevuto il trattamento sperimentale sono riuscite a controllare la viremia a livelli irrilevabili in assenza di ogni terapia. E anche questa volta il merito è andato ai CD8.

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Ma sull'efficacia di un intervento con una sostanza anti-latenza insieme a un vaccino terapeutico somministrati a esseri umani con infezione acuta già sappiamo qualcosa grazie a una sperimentazione clinica - lo studio BNC 02 - presentata all'ultimo CROI e raccontata nel thread Vaccino MVA.HIVconsv + romidepsina + ART in fase acuta. Uno dei lavori più interessanti che si sono visti al congresso e i cui risultati potrebbero essere replicati dallo studio RIVER, in cui lo stesso vaccino viene dato in fase acuta insieme al vorinostat invece della romidepsina.


Sono solo dati preliminari che dovranno essere confermati da studi più ampi e su popolazioni infettate da varianti di HIV diverse, ma sembrano tutti dimostrare che se si interviene molto presto con qualche trattamento che stimoli l'immunità HIV-specifica, e magari a ciò si aggiunge un qualche trattamento che spinge il virus latente a trascriversi, esiste una concreta possibilità di instaurare un controllo dell'infezione che possa durare nel tempo.



Datex
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Re: ARV in fase acuta: cura funzionale? diminuisce il reserv

Messaggio da Datex » mercoledì 19 luglio 2017, 18:22

Dora ha scritto: - riduce il rischio di trasmissione dell'infezione.[/list]

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non comprendo bene come questo punto possa essere considerato un vantaggio in questa specifica circostanza dal momento che gli studi più recenti hanno praticamente confermato che una viremia irrilevabile, a prescindere da quando si inizia la terapia, rende la persona incapace di trasmettere il virus.



Semola
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Re: ARV in fase acuta: cura funzionale? diminuisce il reserv

Messaggio da Semola » mercoledì 19 luglio 2017, 21:38

Datex ha scritto:
Dora ha scritto: - riduce il rischio di trasmissione dell'infezione.[/list]

[/size]
non comprendo bene come questo punto possa essere considerato un vantaggio in questa specifica circostanza dal momento che gli studi più recenti hanno praticamente confermato che una viremia irrilevabile, a prescindere da quando si inizia la terapia, rende la persona incapace di trasmettere il virus.
Se uno inizia la cura in fase cronica vuol dire che per diversi mesi/anni ha girato con viremie alte e quindi potenzialmente più contagiose per le altre persone...
Chi viene trattato subito è una fonte di contagio in meno da cui si può trasmettere il virsu ad altri.



Dora
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Re: ARV in fase acuta: cura funzionale? diminuisce il reserv

Messaggio da Dora » giovedì 20 luglio 2017, 6:02

Semola ha scritto:
Datex ha scritto:
Dora ha scritto: - riduce il rischio di trasmissione dell'infezione.
non comprendo bene come questo punto possa essere considerato un vantaggio in questa specifica circostanza dal momento che gli studi più recenti hanno praticamente confermato che una viremia irrilevabile, a prescindere da quando si inizia la terapia, rende la persona incapace di trasmettere il virus.
Se uno inizia la cura in fase cronica vuol dire che per diversi mesi/anni ha girato con viremie alte e quindi potenzialmente più contagiose per le altre persone...
Chi viene trattato subito è una fonte di contagio in meno da cui si può trasmettere il virsu ad altri.
Come scrive Semola, è un vantaggio generale dell'avere persone diagnosticate agli inizi dell'infezione, quando le viremie sono a livelli stellari, e messe il più in fretta possibile in terapia. Questo studio - pubblicato a fine giugno su JIAS - è solo l'esempio più recente: Acute HIV infection detection and immediate treatment estimated to reduce transmission by 89% among men who have sex with men in Bangkok.

Forse questo è un vantaggio che non ha ricadute immediate e dirette sulla cura del singolo, ma porta benefici inestimabili alla collettività e mi pare sacrosanto menzionarlo fra gli aspetti positivi generali del trattamento in fase acuta anche se il mio post parlava di idee completamente nuove nella ricerca di una cura.



uffa2
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Re: ARV in fase acuta: cura funzionale? diminuisce il reserv

Messaggio da uffa2 » giovedì 20 luglio 2017, 9:55

Datex ha scritto:non comprendo bene come questo punto possa essere considerato un vantaggio in questa specifica circostanza dal momento che gli studi più recenti hanno praticamente confermato che una viremia irrilevabile, a prescindere da quando si inizia la terapia, rende la persona incapace di trasmettere il virus.
Oh Datex, non sai quanta gioia mi diano i tuoi dubbi!
Ieri sera, quando ho letto il tuo intervento, ero stupito: “ma come, davvero si accontenta di sapere che la sua malattia è da qualche parte nascosta nelle sue cellule, bloccata dai nostri farmaci, resa impotente? davvero non attende con rabbia il giorno dell’eradicazione?”, sono sicuro di averti frainteso, comunque sappi che ti ho anche un po’ insultato :-) .
Poi sono passato ad altre cose, e ieri notte tornando a casa ti ho ripensato, e l’insofferenza per il tuo “scarso entusiasmo” si è trasformata in gioia.
Per un attimo mi sono passate davanti le parole del medico che mi comunicava la diagnosi dieci anni fa: “insomma, non è ancora una malattia cronica ma abbiamo ottimi trattamenti” e le ho messe a fianco delle tue.
Ho pensato che nell’incessante passarsi della staffetta tra le generazioni, la mia generazione (che poi ho scoperto essere pure la tua, perché la mia diagnosi è del 2007, la tua del 2008) dopo essere entrata in questa storia con un traballante “non morirai”, passa a chi riceve la diagnosi oggi un “vivrai bene e non sarai infettivo”, mentre qualcuno sta iniziando a scrivere la parola “guarirai”.
Ecco, nel suo post Dora ci parla di generazioni, della futura quinta generazione di farmaci, quella che ancora “è nella mente di Dio” come si dice dei bambini neppure concepiti.
Il razionale di questi studi (se impediamo al virus di nascondersi in troppi luoghi già da subito sarà più facile dargli la caccia domani, e comunque sarà più debole di fronte a qualunque intervento) è abbastanza logico, e mi pare giustifichi più che bene questo sforzo.
In tutta sincerità però non è neppure detto che gli studi di oggi siano davvero la strada che ci porterà alla vittoria ma non importa: si va avanti a indagare, immaginare, sperimentare, usando tutto ciò che si sa per scoprire ciò che ancora non sappiamo, perché la nostra natura è interrogarci sulle cose, il nostro destino è cambiare il mondo che ci circonda.
È grazie a questo lavoro che un passo alla volta sta cadendo il muro sempre più sottile che ci separa dalla vittoria.
Per completare il cammino la strada è sempre quella di indagare, immaginare, sperimentare: questi mezzi ci hanno portato veramente lontano, e ogni ricerca ci porta sempre più vicini al traguardo di una storia che dieci anni fa né io né te avremmo mai immaginato potesse evolvere così.


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Re: ARV in fase acuta: cura funzionale? diminuisce il reserv

Messaggio da Hope! » giovedì 20 luglio 2017, 12:11

Da quel che ho percepito dalle tue parole uffa, mi sembra che una cura per l'hiv non è poi una cosa impossibile e così lontana, anzi... a volte ci credo a volte penso che morirò con questo virus, poi ripenso che questo virus morirà prima di me. A sensazione dico che guarirò un giorno... il mio pessimismo e dubbio dice di no. Questo è il mio status molte volte.



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Re: ARV in fase acuta: cura funzionale? diminuisce il reserv

Messaggio da uffa2 » giovedì 20 luglio 2017, 12:49

Hope caro,
in questi decenni abbiamo visto così tante cose intorno a questa storia, dal terrore dei primi anni ai primi farmaci, dal moderato ottimismo di inizio millennio alla festa di #uequalsu #iugualei e la ricerca non si è fermata né si fermerà.
Io non faccio pronostici, dico solo che si sta lavorando per eradicare l’infezione dalla storia dell’uomo. È un po’ come quella frase di un autore americano (che probabilmente l’ha a sua volta ripresa da qualcun altro), che suona un po’ come “punta sempre alla luna. mal che vada sarai in mezzo alle stelle”: se sarà la mia generazione o un’altra a mettere per tempo piede sulla “nostra” luna non lo so, spero sia domattina ma cerco di non pensarci troppo, in ogni modo se guardo dov’ero dieci anni fa e dove sono oggi insieme a tutti voi, mi sento tra le stelle.


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Re: ARV in fase acuta: cura funzionale? diminuisce il reserv

Messaggio da Hope! » giovedì 20 luglio 2017, 12:53

Si, diciamo che la sensazione generale è che potrebbe uscire dall'oggi al domani. Sarebbe un gran stupore ma fino a un certo punto visto che come dici tu sono troppo orientati a quel risultato. Avrei una domanda, c'è una malattia equiparabile (nel senso di tipolgia curabile ma non guaribile) a quella che è hiv oggi che è stata debellata.



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Re: ARV in fase acuta: cura funzionale? diminuisce il reserv

Messaggio da uffa2 » giovedì 20 luglio 2017, 13:44

Di malattie non curate ma controllate ce ne sono tante, ma con le caratteristiche della nostra no, stiamo facendo la storia (eh, dì che non ne vedevi l’ora di far parte di un simile evento ;-) ).
Ci sono e ci sono state una valanga di altre infezioni in giro per il mondo, come sai vaiolo e poliomielite sono già state eradicate a livello globale, il morbillo potrebbe essere il prossimo, l’epatite C è eradicabile nei singoli e per la B la strada si fa sempre più breve (aspetta che in Gilead si diano una mossa e pure lì sarà partita vinta).
Nelle infezioni virali “classiche”, alla fine è “semplice”: una volta scoperto l’agente eziologico sviluppi un vaccino e/o un farmaco in grado di aggredirla e l’hai fatta finita, il problema a quel punto diventa “solo” logistico e politico, perché per liberarsi di una malattia a livello globale serve uno sforzo appunto globale, per andare a caccia dell’ultimo paziente infetto nel più sperduto villaggio…
Con l’HIV, a questo panorama “facile” si aggiunge una “piccola” complicazione, il fatto che come sai il virus si costruisce delle tane nei reservoir, inaccessibili ai farmaci e indistinguibili dalle cellule non infettate dal virus, ed è per questo che stiamo facendo la storia, è una sfida mai vinta finora, ma del resto l’uomo non ha mai messo piede sulla luna prima del 20 luglio di quarantotto anni fa esatti (buon compleanno, prima passeggiata lunare!): c’è sempre una prima volta per tutto, ci sarà pure per questo ;-)


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