Riprendo dunque un messaggio scritto un paio di settimane or sono in un altro thread, traducendo le parti che là erano in inglese.
Appena possibile, seguiranno altri approfondimenti.
Dora ha scritto:Sì, sì. Anzi, se ricordo bene, eri stato proprio tu a parlarci dello studio di Hocqueloux (appena riavremo l'archivio, potremo rivedere quel lungo thread, con tutte le discussioni che facemmo allora e anche tutte le smentite da parte di Chun, con quei suoi disgraziatissimi pazienti. Rammenti?).nordsud ha scritto:Se non ricordo male in Francia ci sono delle persone che sono senza viremia da anni dopo l'interruzione della haart che avevano iniziato non in fase acuta. Mi sbaglio ?
Si tratta della coorte VISCONTI e questi sono i link:
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- - abstract ad AIDS 2012: Distribution of the HIV reservoir in patients spontaneously controlling HIV infection after treatment interruption;
- conferenza stampa: http://www.hivforum.info/forum/viewtopi ... 575#p20575;
- uno dei tanti articoli (questo sul Guardian, ma ne sono usciti una marea nei giorni scorsi): French research gives scientists hope of 'functional cure' for HIV.
[Aggiunta del 6 agosto 2012]
A smorzare non poco gli entusiasmi, questo commento ai risultati della coorte VISCONTI scritto da David Margolis per Natap mi ha fatto tornare in mente tante delle osservazioni che facemmo riguardo al lavoro di Hocqueloux un paio d'anni fa:
- Charline Bacchus [...] ha presentato i dati della coorte francese VISCONTI. I pazienti dei “Virological and Immunological Studies in CONtrollers after Treatment Interruption (VISCONTI)” hanno iniziato la ART entro 10 mesi dall’inizio dell’infezione (in media 40 giorni) e poi, dopo alcuni anni di terapia soppressiva, hanno interrotto la ART e mostrato un controllo della viremia. Bacchus ha riferito di 12 pazienti, un sottogruppo della coorte, che hanno controllato l’HIV con RNA <50 c/ml dopo interruzione della ART, per una mediana di 76 [IQR: 67.5-84.5] mesi dopo 3 [IQR: 1.7-5.9] anni di terapia.
Ci sono stati grande interesse e grande eccitazione attorno alla coorte VISCONTI. Personalmente, io ritengo che ciò sia dovuto a una speranza irrealistica che arrivare a una cura funzionale sia più semplice di quanto appaia. La ragione per cui questi pazienti sono riusciti a controllare la viremia dopo aver interrotto la ART non è chiara. Infatti, la coorte ha ribaltato tutte le aspettative. Si era stabilito che gli elite controller hanno un basso picco della viremia durante la fase acuta (AHI – acute HIV infection), ma così non è stato per i controller post-ART della coorte Visconti. L’HLA B35 era sovra-rappresentato nella coorte Visconti, mentre non lo erano – come ci si sarebbe potuti aspettare – gli alleli protettivi HLA B27 o B57.
Nelle altre coorti dove si erano studiati i controller, questi presentavano alti valori di interferone gamma misurati con Enzyme-linked immunosorbent spot (ELISPOT) in risposta agli antigeni anti-HIV, cosa che non si è verificata nella coorte Visconti. L’attivazione delle cellule misurata da CD38+ DR+ era alta nei controller, mentre era bassa nel gruppo della Visconti. Bacchus e Saéz-Cirión hanno ipotizzato che almeno 12 mesi di ART data in fase acuta possano controllare la viremia per almeno 2 anni nel 5-15% dei pazienti.
Secondo me, molti di questi pazienti sono stati trattati in una fase precoce, ma non acuta dell’infezione. E, in base alla nostra esperienza a Chapel Hill, è raro trovare elite controller come sono stati trovati nella Visconti dopo la ART data in fase acuta, ma forse il 5% è raro.
Da quel che ho capito, la coorte Visconti è stata composta con pazienti che presentavano sintomi di infezione acuta (una minoranza fra tutti quelli in fase acuta), che si sono presentati dai medici in Francia richiedendo la ART e sono stati arruolati.
Sono entrati nella coorte circa 750 pazienti e i controller sono stati solo 14. Direi che resta ancora da dimostrare che si tratta di un nuovo fenomeno, qual è la reale durata del controllo [della viremia] sul lungo periodo e che sia la ART ad aumentare la frequenza degli elite controller, piuttosto che un’osservazione casuale.
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[Aggiunta del 16 agosto 2012]
La relazione di Richard Jefferys sulla coorte VISCONTI: i dubbi aumentano sempre di più.
La coorte VISCONTI
- Fra i dati che hanno ricevuto maggior pubblicità presentati al simposio della IAS, sono stati quelli di una coorte francese (chiamata VISCONTI), composta da 14 persone messe in terapia entro 10 settimane dall’inizio dell’infezione e che, dopo una media di circa 3 anni di ART, hanno interrotto i trattamenti e sono riuscite a mantenere un controllo della viremia a meno di 50 copie/mL per un lungo periodo di tempo (una mediana di 6,6 anni, con un range di 4-9,5 anni).
Questo studio è stato al centro di una relazione generale di Asier Saéz-Cirión e della presentazione di un abstract da parte della sua collega Christine [in realtà Charline] Bacchus (quest’ultima è stata ripetuta durante AIDS 2012 e per breve tempo è stata reso disponibile un video, che purtroppo pare che ora sia stato rimosso).
I risultati preliminari erano già stati pubblicati e presentati: in una lettera ad AIDS nel 2010, in cui si descrivevano i dati di 5 membri della coorte su un totale di 32, che riuscivano a controllare la viremia dopo aver sospeso la ART da una mediana di 6,25 anni – definiti “post-treatment controllers (PTC)”.
Al CROI 2011 un poster segnalava che il numero dei PTC era salito a 10 (durata mediana del controllo: 6 anni) e, in particolare, 5 di queste persone mostravano anche una diminuzione nel tempo dei reservoir dell’HIV (misurati dai livelli di HIV DNA).
Asier Saéz-Cirión ha aggiornato questi risultati con l’informazione che ci sono ora 14 PTC. Il numero delle persone che hanno avuto una diminuzione dei livelli di HIV DNA è diminuito da 5 a 4, rispetto al report del CROI dell’anno scorso. Saéz-Cirión ha messo in evidenza una serie di caratteristiche insolite di questa coorte, che distingue questi pazienti dagli elite controller. La cosa più importante è che sono privi di quei geni HLA favorevoli, associati sovente agli elite, l’HLA B*57 e il B*27. Anzi, circa la metà dei PTC ha l’HLA B*35, che nelle infezioni da HIV non trattate è associato a un rischio notevolmente aumentato di rapida progressione della malattia.
Inoltre, le risposte dei CD8 HIV-specifici sono di dimensioni minori rispetto a quelle che si vedono tipicamente negli elite controller, così come sono bassi anche i livelli di attivazione immunitaria e di HIV DNA. I dati sulle risposte dei CD4 HIV-specifici non sono ancora disponibili.
Saéz-Cirión ha tentato di stabilire con quale frequenza si verifichi il fenomeno del “post-treatment control” dopo il trattamento durante l’infezione acuta. Da una analisi preliminare del Database degli Ospedali francesi, sono stati individuate 765 persone che hanno iniziato la ART entro 6 mesi dall’infezione e l’hanno proseguita per almeno un anno. un sottogruppo di 74 che hanno interrotto la ART: il 15,7% di questi hanno mantenuto viremie irrilevabili per un minimo di 2 anni. Saéz-Cirión ha citato anche uno studio di Cécile Goujard e colleghi, che è stato pubblicato poco dopo il congresso nella rivista Antiviral Therapy; in questo caso, su 164 partecipanti, l’8,5% ha mantenuto viremie al di sotto della rilevabilità per due anni dopo l’interruzione, e il 7,2% per tre anni.
Di contro, Saéz-Cirión ha fatto notare che una analisi di 34.317 persone HIV+ in Francia ha individuato soltanto 81 elite controller, stabilendo che la proporzione stimata di persone presumibilmente in grado di controllare la viremia in assenza di ART si attesta sullo 0,24%.
La durata del controllo della viremia nella coorte VISCONTI la rende evidentemente diversa dalle altre, ed è comprensibile che la si studi come un possibile modello di “cura funzionale”, in cui l’HIV è soppresso senza trattamenti, pur senza essere eradicato.
Tuttavia, ci sono molte domande che attendono risposta e delle apparenti contraddizioni con altri studi, che devono essere affrontate e risolte.
Saéz-Cirión notato che tutti i 14 pazienti tranne uno hanno avuto una infezione primaria sintomatica e avevano alte viremie e bassi CD4 nel momento in cui hanno iniziato la ART. Nelle sue parole: la loro infezione primaria pareva “più severa” rispetto a quanto accade di solito.
Tuttavia, nello studio della Goujard che lui ha citato, i fattori associati al divenire “post-treatment controller” erano opposti: alti CD4 e basse viremie (oltre al sesso femminile).
Una analisi indipendente della frequenza dei PTC – che gli autori riconoscono essere nata sulla scia dei dati della VISCONTI – è stata pubblicata online il 23 luglio negli Archives of Internal Medicine. Sono state identificate 259 persone tratte dalla coorte multi-nazionale CASCADE per aver ricevuto la ART entro 3 mesi dal momento dell’infezione. In questa analisi, la probabilità di mantenere lo status di PTC a 24 mesi dall’interruzione della ART è stata del 5,5%, e le caratteristiche di queste 11 persone non differivano da quelle del resto della popolazione studiata.
A Saéz-Cirión è stato chiesto durante il simposio dei livelli dei marker infiammatori e di ogni altro evento clinico dei PTC della coorte VISCONTI. Ha risposto che le analisi sono ancora in corso.
Per quanto riguarda i numeri dei CD4, Saéz-Cirión ha sostenuto che solo uno dei 14 pazienti sta mostrando un declino nel corso del tempo.
La ragione della apparente sovra-rappresentazione dell’HLA B*35 non è ancora chiara e, quando è stato interrogato su questo, Saéz-Cirión ha ipotizzato che il possesso di questo allele potrebbe spiegare l’alta prevalenza di sintomi nella coorte, che è quello che ha spinto i pazienti a iniziare presto la ART.
Tuttavia, da studi pubblicati [già da un decennio] non pare esserci una associazione fra HLA B*35 e sintomi dell’infezione primaria.
A complicare ulteriormente la questione, c’è il fatto che esistono dei sottogruppi di HLA B*35 chiamati Px e Py, e solo delle persone che possiedono l’HLA B*35 Px si sa che hanno sperimentato una rapida progressione della malattia: la distribuzione di Px vs Py nella coorte VISCONTI non è ancora nota.
) che, sempre in fase acuta, era stato (sperimentalmente) trattato per un certo tempo anche con il Celsentri (oltre alla classica triplice che non so più da che cosa fosse composta, ma mi pare Truvada+Prezista/r), e mi sembra che ci sia qualcun altro ancora (CD4lover??? Non ricordo bene i suoi tempi).
) di raccontarci come gli è stata presentata la cosa dagli infettivologi?
