HIVforum.info

fiuuu... non so chi l'avrebbe avuta vinta, tra noi e le spugne.

e io che ero già pronto per iscrivermi ad un corso di sub, giusto così, per andare a recuperare qualche spugnetta...

Ma che figata!!!!

Ma allora, io che sono ignorante mi chiedo:
- se esiste la struttura tridimensionale, quanto ci vorrà per produrla e quindi iniziare una fase sperimentale non più sui CD4 in provetta ma sugli animali? Ovvero Fase 1?
- Qualcuno di voi é a conoscenza dei prgoetti di sviluppo di questo studio da parte del laboratorio?
- Pensate sia una cosa che possa avanzare velocemente o che ne so, non ne sentiamo sviluppi per i prossimi 5 anni così stando le cose??

Ovvio che potete solo dare punti di vista, ma così, tanto per avere un vostro punto di vista.
Ciao ciao!

Jago83 ha scritto:- se esiste la struttura tridimensionale, quanto ci vorrà per produrla e quindi iniziare una fase sperimentale non più sui CD4 in provetta ma sugli animali? Ovvero Fase 1?

Ciao Jago!
La cortistatina esiste già di sintesi; anzi, quella testata in questo lavoro è proprio un analogo di sintesi della cortistatina naturale.
Quindi produrne anche grandi quantità a costi non folli dovrebbe essere abbastanza semplice. Inoltre, visto che è attiva a dosaggi definiti "subnanomolar", forse non c'è neppure bisogno di produrne quantità enormi. Si tratta di costruire gli impianti e le spugne sono salve (proprio l'altro giorno leggevo che la Grande Barriera Corallina ha perso la metà dei suoi coralli in meno di 30 anni, quindi credo che l'idea di lasciar vivere almeno le spugne possa tranquillizzare un po' tutti).

- Qualcuno di voi é a conoscenza dei prgoetti di sviluppo di questo studio da parte del laboratorio?
- Pensate sia una cosa che possa avanzare velocemente o che ne so, non ne sentiamo sviluppi per i prossimi 5 anni così stando le cose??

Una risposta non te la so dare, perché è vero che lo Scripps Research Institute sta continuando a ricevere finanziamenti molto consistenti per la ricerca contro l’HIV (solo a luglio - come già ricordava Cesar - ha ricevuto 77 milioni di dollari per finanziare un centro che sviluppi un vaccino. Ma leggi in questa pagina quante ricerche stanno seguendo e quanti grant hanno a disposizione: Recent Research and News on HIV/AIDS at The Scripps Research Institute). Ed è anche vero che questa ricerca sulla cortistatina A è stata fatta in collaborazione con gli NIH (e precisamente il NIAID di Fauci), quindi anche da qui possono arrivare finanziamenti.
Tuttavia, fin dall’articolo di Susana Valente si capisce che non è tutto già pronto per la fase clinica e di particolari da capire nel meccanismo di azione della cortistatina A ce ne sono ancora parecchi.

Infatti, gli stessi autori dell’articolo ammettono che la dCA sembra essere “il più potente inibitore della Tat visto fino ad oggi, ha già struttura di farmaco, è solubile in acqua e mostra una buona biodisponibilità nei topi”. Inoltre, inibisce la replicazione sia dell’HIV-1, sia dell’HIV-2 sia nelle colture di tessuti, sia nelle cellule primarie a concentrazioni – appunto – nanomolari e senza tossicità riscontrabili a livello cellulare. Tuttavia

• “l’efficacia della dCA è limitata dalla trascrizione che avviene indipendentemente dalla Tat. Per questo non raggiunge le stesse riduzioni multilogartimiche [della viremia] prodotte dagli antiretrovirali. Ora si sa con certezza [grazie al lavoro di Shen-Siliciano] che la pendenza della curva dose-risposta è il fattore decisivo dell’attività antivirale e che è la pendenza elevata che dà agli inibitori della proteasi la capacità di inibire la replicazione del virus di più di 10 logaritmi.
  La curva dose-risposta della dCA è insolita e si appiattisce, e questo comporta una inibizione parziale [della replicazione virale] durante la fase acuta dell’infezione.”

Valente e colleghi aggiungono però che, nonostante questa caratteristica sembri sfavorevole, perché fa sì che la cortistatina da sola non sia in grado di inibire completamente la replicazione del virus in fase acuta, questo potrebbe addirittura essere un vantaggio, perché può limitare gli errori di altri meccanismi che intervengono a bloccare la trascrizione dell’HIV.
In ogni caso, durante la fase cronica la cortistatina è riuscita a bloccare il 99% della replicazione virale e, anche quando è stata sospesa la sua somministrazione alle cellule in coltura, non si è visto un rebound immediato del virus.

Di aspetti da comprendere sull’azione della dCA a livello molecolare ce ne sono ancora molti, ma quello che hanno visto i ricercatori dello Scripps Insitute è che il trattamento con questo analogo di sintesi della cortistatina ha ridotto del 99,7% la produzione virale dai CD4 isolati da pazienti con viremia soppressa dalla ART e che questo meccanismo di inibizione della replicazione è diverso da quello degli antiretrovirali perché, mentre questi bloccano soltanto nuovi cicli di infezione, la cortistatina impedisce che il DNA provirale integrato nelle cellule produca virus, riducendo la replicazione nelle cellule già infette. Quindi potrebbe permettere di ridurre i già bassi livelli di viremia che persistono nelle persone che prendono la ART ed è per questo che la propongono come un candidato per i trial sull’eradicazione.

Ciao Dora,
grazie mille!!!!
Ho capito quasi tutto! Tranne:

Dora ha scritto: Valente e colleghi aggiungono però che, nonostante questa caratteristica sembri sfavorevole, perché fa sì che la cortistatina da sola non sia in grado di inibire completamente la replicazione del virus in fase acuta, questo potrebbe addirittura essere un vantaggio, perché può limitare gli errori di altri meccanismi che intervengono a bloccare la trascrizione dell’HIV.

Che vuol dire? Non mi é chiaro per niente......

Dora ha scritto: In ogni caso, durante la fase cronica la cortistatina è riuscita a bloccare il 99% della replicazione virale e, anche quando è stata sospesa la sua somministrazione alle cellule in coltura, non si è visto un rebound immediato del virus.

Questa invece mi sembra una figata pazzesca no??!!

Jago83 ha scritto:

Dora ha scritto:Valente e colleghi aggiungono però che, nonostante questa caratteristica sembri sfavorevole, perché fa sì che la cortistatina da sola non sia in grado di inibire completamente la replicazione del virus in fase acuta, questo potrebbe addirittura essere un vantaggio, perché può limitare gli errori di altri meccanismi che intervengono a bloccare la trascrizione dell’HIV.

Che vuol dire? Non mi é chiaro per niente......

Hai ragione, scusa. Non volevo (e non sono in grado di) impelagarmi nei tecnicismi dell'articolo e ho finito per ingarbugliare le cose.

La dCA inibisce l’attività trascrizionale del provirus dell’HIV e quello che si sostiene in questo lavoro è che sembra funzionare molto bene nell’inibire quella parte della replicazione del virus che dipende dalla proteina Tat. Dagli esperimenti fatti, si è visto che la cortistatina A è riuscita a ridurre la produzione di Tat e probabilmente influisce sul rimodellamento della cromatina mediato da questa proteina.
Non ha però nessun effetto diretto su altri meccanismi che intervengono nella replicazione dell’HIV, quali per esempio l’attivazione dell’NF-kB per mezzo del TNF-alfa. Quindi, in qualche modo, durante la fase acuta dell’infezione, il provirus sfugge alla sua azione e continua a replicarsi.
Tuttavia - scrivono Valente e gli altri nelle conclusioni dell'articolo - “anche se la dCA da sola non riesce a bloccare completamente le infezioni acute, a causa della residua attività di trascrizione che avviene indipendentemente dalla Tat, questa caratteristica è desiderabile, poiché limita gli effetti off-target che si possono verificare da parte di fattori di trascrizione condivisi, vincolando i promotori cellulari e virali, quali l’NF-kB. L’HIV-1 privo dell’azione della Tat subisce qualche trascrizione basilare, non riesce però a diffondere l’infezione.”

Fatta salva questa limitazione della dCA a bloccare completamente la replicazione in fase acuta, sembra anche a me - come hai notato tu - che le sue potenzialità nella fase cronica dell'infezione siano proprio da approfondire.

Ora tutto chiaro, grazie mille dora!
Con questa frase:

Dora ha scritto: sembra anche a me - come hai notato tu - che le sue potenzialità nella fase cronica dell'infezione siano proprio da approfondire.

Immagino tu stia traducendo in italiano il mio "é una figata pazzesca"???? Ehehehehehehe!

Ho parlato della cortistatina ad un mio amico biochimico. Dopo aver visto la sua forma stechiometrica, insospettito, ha guardato due cose su internet e non gli sono piaciute affatto.
Secondo lui ha molte affinità con gli psicolettici. In altre parole, é un depressivo.
Su internet si legge che interagisce con ippocampo, corteccia celebrale e l'amidgala, quindi le parti più delicate del cervello.
I suoi effetti collaterali psicotropi la potrebbero rendere inutilizzabile in virologia.

skydrake ha scritto:Ho parlato della cortistatina ad un mio amico biochimico. Dopo aver visto la sua forma stechiometrica, insospettito, ha guardato due cose su internet e non gli sono piaciute affatto.
Secondo lui ha molte affinità con gli psicolettici. In altre parole, é un depressivo.
Su internet si legge che interagisce con ippocampo, corteccia celebrale e l'amidgala, quindi le parti più delicate del cervello.
I suoi effetti collaterali psicotropi la potrebbero rendere inutilizzabile in virologia.

Skydrake, scusa la domanda da completa ignorante di chimica: avete controllato proprio la forma stechiometrica della dCA o in generale della classe delle cortistatine (ho notato che formano una classe di sostanze molto ampia, con variazioni nella struttura anche piuttosto rilevanti)?
E avete guardato i vari analoghi di sintesi su cui stanno lavorando allo Scripps?

E poi un’altra cosa importante: il tuo amico ti ha parlato di dosaggi e di tempi di somministrazione in relazione ai possibili effetti sul sistema nervoso centrale?

Infine, fosse anche vero che la dCA può avere effetti depressivi, l’interferone-alfa ha numerosi e gravi effetti psicotropi accertati. Eppure le persone che devono abbandonare la terapia anti-HCV a causa di una depressione che non si riesce a trattare con i farmaci sono sorprendentemente poche. Mi rendo conto che è un ragionamento terra terra, ma insomma, se mai si riuscisse a dimostrare che la cortistatina A funziona, forse i suoi eventuali effetti collaterali potrebbero essere minimizzati e controllati.

Ora lo ricontatto. Non ha detto molto di più, a parte che questa cortistatina A é quasi identica alla somatostatina.
Perlomeno la formula di struttura che gli ho mostrato. Il termine "cortistatina" é ambiguo:
http://en.m.wikipedia.org/wiki/Cortistatin

Dove nella prima definizione come neuropedtide si parla appunto della sua influenza al livello del sistema nervoso centrale.
Posso essermi sbagliato e magari quella che trova applicazione in virologia é la seconda definizione, lo steroide antagonista della angiogenesi.

Purtroppo penso di avergli mostrato la forumula di struttura giusta:

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/c ... atin_A.svg

Che non é quella postata qualche settimana fa, a meno che si intenda quei "Me" come gruppi metilici (H3O). Del resto, Me non esiste come elemento chimico.

Nota:
Nel post di prima volevo scrivere neurolettici, non psicolettici. Non me intendo e forse non esistono neanche i psicolettici.