Cortistatina A_inibisce HIV dei reservoirs e viremia residua

Ricerca scientifica finalizzata all'eradicazione o al controllo dell'infezione.
Dora
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Cortistatina A_inibisce HIV dei reservoirs e viremia residua

Messaggio da Dora » venerdì 20 luglio 2012, 9:54

Un gruppo di ricercatori dello Scripps Research Institute guidati dalla biologa Susana Valente ha dimostrato - finora soltanto su un modello cellulare - che la Cortistatina A, un alcaloide steroideo estratto da una spugna marina (il Corticium simplex), è potenzialmente in grado di eliminare l'HIV nelle cellule infette.

Valente e colleghi hanno lavorato su una versione di sintesi della sostanza - la dideidro-cortistatina A (dCA) - e ritengono che questa possa costituire una nuova classe di farmaci antiretrovirali che, se dimostrerà di funzionare, potrebbe avere una caratteristica molto interessante. Dovrebbe essere infatti in grado di arrivare dove non arrivano gli ARV classici, che si limitano a bloccare i nuovi cicli di infezione: fin dentro i reservoir cellulari, che ospitano il provirus integrato.
Potrebbe dunque eliminare la replicazione virale da dentro cellule che sono già state infettate e che contengono virus latente.

La Cortistatina A fu isolata nel 2006 da una spugna, che era stata scoperta circa un secolo fa e nel 2008 il laboratorio del chimico Phil Baran, sempre allo Scripps, è riuscito a sintetizzarla, così che ora questa sostanza può essere creata in modo efficiente, rapido e a costi contenuti.

Valente ha lavorato sia sull'HIV-1, sia sull'HIV-2 e quello che è riuscita a dimostrare è che
  • - la Cortistatina A ha ridotto del 99.7% la produzione virale dai CD4 primari, isolati da pazienti che erano in ART da molto tempo e avevano viremia plasmatica irrilevabile;

    - quando questa sostanza è stata aggiunta ad altri antiretrovirali, ha ulteriormente ridotto del 20% la replicazione virale dai CD4 isolati da pazienti che avevano viremie rilevabili nel sangue;

    - la Cortistatina A è un inibitore, che funziona legando strettamente la Tat, che è una proteina virale che funziona come potente attivatore dell'espressione genica dell'HIV. Questo ha consentito di bloccare la replicazione anche a concentrazioni bassissime di virus; e ciò fa dichiarare a Susana Valente che la Cortistatina A è il più potente inibitore anti-Tat ad oggi conosciuto;

    - un'altra caratteristica di questa sostanza è che quando è stata tolta dalle colture cellulari non si è verificato un rebound del virus, cosa che normalmente accade con altri ARV;

    - l'aspetto [a mio avviso] più interessante della ricerca è che mentre gli ARV bloccano le nuove infezioni, la Cortistatina A RIDUCE LA REPLICAZIONE VIRALE DA CELLULE GIÀ INFETTATE, RIUSCENDO COSÌ A LIMITARE LA TRASMISSIONE DA CELLULA A CELLULA;

    - last but not least, il nuovo inibitore ha già la struttura di un farmaco, è efficace a bassissime concentrazioni (subnanomolar concentrations) e, almeno a livello cellulare, sembra proprio che non presenti tossicità.
Immagine




Abstract: An Analog of the Natural Steroidal Alkaloid Cortistatin A Potently Suppresses Tat-Dependent HIV Transcription

Comunicato stampa: Scripps Research scientists show potent new compound virtually eliminates HIV in cell culture



skydrake
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Re: Cortistatina A_inibisce HIV dei reservoirs e viremia res

Messaggio da skydrake » venerdì 20 luglio 2012, 10:45

Dora ha scritto:la Cortistatina A è il più potente inibitore anti-Tat ad oggi conosciuto;
Povera Ensoli, questo sgarbo potevano non farglielo. Sono solo 18 anni (dal 1994) che sta studiando la Tat e 10 (dal 2002) che sta sperimentando il suo vaccino anti-Tat sull'uomo, quest'anno ripartito alla fase I (con varianti, ovviamente). Considerato che con questo ritmo alla Ensoli serviranno altri 20 anni per concludere una fase III, mi sa che nel frattempo sarà disponibile la Cortistatina A e derivati in qualunque farmacia ospedaliera.



Dora
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Re: Cortistatina A_inibisce HIV dei reservoirs e viremia res

Messaggio da Dora » venerdì 20 luglio 2012, 12:05

skydrake ha scritto:
Dora ha scritto:la Cortistatina A è il più potente inibitore anti-Tat ad oggi conosciuto;
Povera Ensoli, questo sgarbo potevano non farglielo.
:lol: :lol: :lol:
nel frattempo sarà disponibile la Cortistatina A e derivati in qualunque farmacia ospedaliera.
Secondo te che cosa vuole dire esattamente che la dCA "already has a drug-like structure" (vedi http://www.scripps.edu/news/press/2012/ ... lente.html)? In soldoni che, se funziona nei modelli animali come in quelli cellulari, potremmo trovarcela in fase clinica abbastanza in fretta?



skydrake
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Re: Cortistatina A_inibisce HIV dei reservoirs e viremia res

Messaggio da skydrake » venerdì 20 luglio 2012, 12:42

Dora ha scritto: Secondo te che cosa vuole dire esattamente che la dCA "already has a drug-like structure" (vedi http://www.scripps.edu/news/press/2012/ ... lente.html)? In soldoni che, se funziona nei modelli animali come in quelli cellulari, potremmo trovarcela in fase clinica abbastanza in fretta?
Forse l'interpretazione più verosimile è di fatto scritta subito dopo:

is effective at very low concentrations, and has no toxicity associated with it, at least at the cellular level, the study noted

poichè è efficace anche a bassissime concentrazioni, non ci si aspettano importanti effetti collaterali, magari a livello di tossicità d'organo, nelle sperimentazioni che seguiranno.
Non sono un biologo, nè un medico specializzato in famacologia, nè un tecnico di laboratorio ecc. quindi non so se la molecola ha ulteriori proprietà pratiche per una sua facile sintetizzazione a livello industriale, per la sua prosuzione e distribuzione in vasta scala a basso costo, sebbene sia una considerazione da fare. Esistono alcuni farmaci, come il HGH (Human Grow Hormon) che si riescono a sintetizzare comunque in laboratorio, ma è una molecola così delicata che va perennemente conservata a bassa temperatura anche in fase di distribuzione e quindi è dannatamente costosa la sua commercializzazione. Spero che non sia il caso per la Cortistatina (o Briostatina ecc.), ma a parte quella frase non c'è nulla in più.



cesar78
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Re: Cortistatina A_inibisce HIV dei reservoirs e viremia res

Messaggio da cesar78 » venerdì 20 luglio 2012, 15:26

dora ha scritto:"already has a drug-like structure" (vedi http://www.scripps.edu/news/press/2012/ ... lente.html)
Spiegato in modo terra-terra:
prima di sintetizzare una molecola, occorre studiare ogni minimo particolare dei suoi atomi, i quali si legano tra loro in un qualche modo per formarla. Perciò i laboratori di biologia molecolare "costruiscono" delle strutture in 3D che rappresentano la molecola in questione. Una volta costruito il modello corretto è possibile quindi sintetizzarlo chimicamente e farlo interagire con il composto candidato (vedere dove e come si lega ad un'altra molecola).

Dal mio punto di vista, e dalle poche informazioni disponibili, non esiste ancora la cortistatita A come "farmaco ingeribile o iniettabile", ma esiste la sua struttura chimica con il suo modello tridimensionale (drug-like structure), quindi sarà più facile passare alla fase farmaceutica.
Molte altre sostanze invece non hanno ancora una loro struttura completa perchè non si conoscono le interazioni tra gli atomi che le compongono o c'è difficoltà nel riprodurre il modello chimicamente.

In ogni caso credo che arriveranno nei prossimi anni buone notizie da questo istituto di ricerca, visti gli ultimi fondi elargiti:
Scripps Research Institute Wins $77 Million to Develop AIDS Vaccine Center
http://www.scripps.edu/news/press/2012/ ... urton.html



Dora
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Re: Cortistatina A_inibisce HIV dei reservoirs e viremia res

Messaggio da Dora » venerdì 20 luglio 2012, 15:45

cesar78 ha scritto:Dal mio punto di vista, e dalle poche informazioni disponibili, non esiste ancora la cortistatita A come "farmaco ingeribile o iniettabile", ma esiste la sua struttura chimica con il suo modello tridimensionale (drug-like structure), quindi sarà più facile passare alla fase farmaceutica.
Grazie mille Cesar!
Però a questo punto mi chiedo una cosa: sotto quale forma hanno somministrato la dCA ai CD4 in provetta?

In ogni caso guarda, questo è l'abstract di Phil Baran sulla sintesi della Cortistatina A e la sua struttura (2011): Scalable Synthesis of Cortistatin A and Related Structures.

Immagine
  • Full details are provided for an improved synthesis of cortistatin A and related structures as well as the underlying logic and evolution of strategy. The highly functionalized cortistatin A-ring embedded with a key heteroadamantane was synthesized by a simple and scalable five-step sequence. A chemoselective, tandem geminal dihalogenation of an unactivated methyl group, a reductive fragmentation/trapping/elimination of a bromocyclopropane, and a facile chemoselective etherification reaction afforded the cortistatin A core, dubbed “cortistatinone”. A selective Δ16-alkene reduction with Raney Ni provided cortistatin A. With this scalable and practical route, copious quantities of cortistatinone, Δ16-cortistatin A (the equipotent direct precursor to cortistatin A), and its related analogues were prepared for further biological studies.
Lavori precedenti (full text):

- Synthesis of (+)-Cortistatin A (2008);

- Stereodivergent Synthesis of 17-α and 17-β-Aryl Steroids: Application and Biological Evaluation of D-Ring Cortistatin Analogues (2009).


Invece, non sono ancora riuscita a reperire il full text dell'articolo della Valente, anche se quello credo proprio di riuscire ad averlo (ho però visto che fra i co-firmatari compare Chomont e spero che non si risolva tutto in una delle fanfaronate degli "allegri canadesi" - non ci sono né Sèkaly, né Routy, quindi qualche speranza ancora c'è).
In ogni caso credo che arriveranno nei prossimi anni buone notizie da questo istituto di ricerca, visti gli ultimi fondi elargiti:
Scripps Research Institute Wins $77 Million to Develop AIDS Vaccine Center
http://www.scripps.edu/news/press/2012/ ... urton.html
Sono uno dei migliori centri di ricerca al mondo, infatti appena ho visto dalle prime righe del comunicato stampa che era un lavoro dello Scripps mi sono precipitata a leggerlo bene. Speriamo davvero che tirino fuori qualcosa di buono!



cesar78
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Re: Cortistatina A_inibisce HIV dei reservoirs e viremia res

Messaggio da cesar78 » venerdì 20 luglio 2012, 16:35

Dora ha scritto:Però a questo punto mi chiedo una cosa: sotto quale forma hanno somministrato la dCA ai CD4 in provetta?
Bella domanda: direttamente dalle molecole organiche della spugna marina?
Il passo successivo è comunque la sintesi chimica. Speriamo bene.



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Re: Cortistatina A_inibisce HIV dei reservoirs e viremia res

Messaggio da uffa2 » domenica 22 luglio 2012, 19:48

cesar78 ha scritto:
Dora ha scritto:Però a questo punto mi chiedo una cosa: sotto quale forma hanno somministrato la dCA ai CD4 in provetta?
Bella domanda: direttamente dalle molecole organiche della spugna marina?
Il passo successivo è comunque la sintesi chimica. Speriamo bene.
speriamo, sennò dovremo lottare contro gli ambientalisti, pronti a opporsi alla "barbara strage delle spugne" :(


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Re: Cortistatina A_inibisce HIV dei reservoirs e viremia res

Messaggio da skydrake » domenica 22 luglio 2012, 19:56

...e pensare che i patrizi romani con le spugne ci si pulivano letteralmente il culo (poi tanto per ripulirle c'erano gli schiavi)



Dora
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Re: Cortistatina A_inibisce HIV dei reservoirs e viremia res

Messaggio da Dora » domenica 22 luglio 2012, 21:38

uffa2 ha scritto:
cesar78 ha scritto:
Dora ha scritto:Però a questo punto mi chiedo una cosa: sotto quale forma hanno somministrato la dCA ai CD4 in provetta?
Bella domanda: direttamente dalle molecole organiche della spugna marina?
Il passo successivo è comunque la sintesi chimica. Speriamo bene.
speriamo, sennò dovremo lottare contro gli ambientalisti, pronti a opporsi alla "barbara strage delle spugne" :(
Carine le battute, ma ... stiamo proprio parlando di una sostanza di sintesi, la dideidro-cortistatina A (dCA). Infatti, Phil Baran (Department of Chemistry, The Scripps Research Institute) - colui che l'ha sintetizzata - è fra i firmatari dell'articolo.

EVITATA LA STRAGE!!! LE SPUGNE SONO SALVE!!!



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