Cortistatina A_inibisce HIV dei reservoirs e viremia residua

Ricerca scientifica finalizzata all'eradicazione o al controllo dell'infezione.
Datex
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Re: Cortistatina A_inibisce HIV dei reservoirs e viremia res

Messaggio da Datex » lunedì 19 gennaio 2015, 18:58

perchè non informarsi direttamente contattando la signora valente?

http://www.scripps.edu/valente/people.html

quasi quasi le mando una mail.



Dora
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Re: Cortistatina A_inibisce HIV dei reservoirs e viremia res

Messaggio da Dora » lunedì 19 gennaio 2015, 19:33

Datex ha scritto:ci sono speranze che al prossimo croi si anticiperà qualcosa su un eventuale trial clinico? se ha usato solo le cellule allora non ha nemmeno iniziato sugli animali o sbaglio?
L'ultima uscita pubblica importante è a dicembre e la situazione è rimasta sostanzialmente invariata da due anni a questa parte. Io ho qualche dubbio che fra un mese Susana Valente si presenti al CROI con delle grandi novità.
Quello che mi colpisce è che, pur essendo a capo di un intero laboratorio dello Scripps e avendo un notevole numero di collaboratori, abbia pubblicato così poco - anzi, per la precisione, dall'articolo sulla dCA del 2012 un unico articolo su tutt'altro:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?ter ... %2C+Susana

Che ha fatto, questa donna, in tutto questo tempo?!
perchè non informarsi direttamente contattando la signora valente?

http://www.scripps.edu/valente/people.html

quasi quasi le mando una mail.
Ma sì, perché no? Poi ci racconti, grazie! Immagine



Dora
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Re: Cortistatina A_inibisce HIV dei reservoirs e viremia res

Messaggio da Dora » giovedì 16 luglio 2015, 7:16

BLOCCARE LA RIATTIVAZIONE DELL'HIV LATENTE MEDIANTE CORTISTATINA-A: UNA STRATEGIA ALTERNATIVA ALLO SHOCK & KILL
Dora ha scritto:
uffa2 ha scritto:"perché"... che avverbio volgare... stai per caso insinuando che tutto quel luccichio di specchi non spieghi qualcosa? :roll:
Senza malizia, ma con autentica curiosità, io mi sto chiedendo perché dall'articolo su Cell Host & Microbe del 2012 la Valente non abbia più pubblicato niente e continui a riproporre più o meno sempre la stessa presentazione a ogni congresso cui partecipa.
Lavora per lo Scripps, non per l'ISS. Ed è piena di finanziamenti.
Perché sembra ferma allo stesso punto da tre anni? Perché continua a dire cose del tipo
  • Conclusioni ARTICOLO 2012: With a therapeutic index of over 8,000, dCA defines a unique class of HIV antiviral drugs endowed with the ability to decrease residual viremia during HAART and should be considered as a promising drug to be included in therapeutic eradication strategies.
  • Conclusioni lunghissima review 2012 su Strategies to Block HIV Transcription: Focus on Small Molecule Tat Inhibitors: From the findings described herein, dCA is the most potent anti-Tat inhibitor described to date. It binds selectively to the basic domain of HIV Tat, a region also responsible for the Tat-TAR interaction. Importantly, dCA has a drug-like structure, is highly soluble in water and displays good bioavailability in mice. dCA inhibits both HIV-1 and HIV-2 replication in tissue culture-adapted cells or in primary cells when used at single digit nanomolar concentrations with no associated toxicity at the cellular level. The dose-response curve for dCA is unusual and flattens out, resulting in partial inhibition in acute infections. However, even though dCA alone fails to totally inhibit acute HIV infections, due to residual Tat-independent promoter activity, this feature is desirable as it limits off-target effects from shared transcription factors binding cellular and viral promoters, such as NF-kB.
    dCA treatment was extremely successful at reducing viral production by a drastic 99.7% from primary CD4+ T cells isolated from aviremic patients who had been under ART treatment for a long period of time. Furthermore, by acting additively with other ARVs, dCA further reduced viral replication by 20% from CD4+ T cells isolated from viremic patients. Distinct from any currently available ARVs that prevent new rounds of infection, dCA, a potential groundbreaking compound, inhibits HIV production from integrated proviral DNA, which by its mode of action may drastically reduce the low levels of persistent viremia observed in treated subjects. With a therapeutic index of over 8,000, dCA defines a very promising Tat inhibitor endowed with the ability to decrease residual viremia during ART and should be considered as a potential drug to be included in therapeutic eradication strategies.
  • Conclusioni CROI 2014: In sum, dCA is an exciting anti-HIV molecule that could inhibit and persistently abrogate residual HIV production from cellular reservoirs in blood and possibly tissues from virally suppressed subjects. Our experiments provide a proof-of-concept for the use of transcriptional suppressors in novel therapeutic strategies with the long-term goal of obtaining a functional cure for HIV.
  • Conclusioni HIV DART 2014: Our experiments provide a proof-of-concept for the use of transcriptional suppressors in therapeutic approaches for a functional HIV cure.

... e tutto questo promettente ed eccitante luccichio resta confinato a lavori sulle cellule?


Indovinello di Dora: qual è il più rilevante cambiamento linguistico fra gli articoli del 2012 e le presentazioni del 2014?

Soluzione:
Nel 2012 si parla di eradicazione, nel 2014 di cura funzionale.
La settimana scorsa è finalmente uscito l’articolo sulla cortistatina-A di Susana Valente e colleghi dello Scripps, insieme a colleghi del VGTI Florida ( l’articolo è stato presentato a mBio a metà marzo e accettato lo scorso 8 giugno. Nel frattempo Chomont non è più in Florida e la ricerca su HIV del VGTI di Port St Lucie è finita male – potevano fare il piccolo sforzo di correggere le affiliazioni).
Non ho interrotto le mie vacanze per preparare un post, perché i risultati presentati sono sostanzialmente quelli portati ai congressi negli ultimi anni, di cui abbiamo dato conto nel thread. Ma vorrei adesso descrivere la strategia di cura proposta da Valente, perché è radicalmente alternativa allo shock & kill.

Prima, sinteticamente, i risultati degli esperimenti fatti (vedere i dettagli nell’articolo e vedere anche questo post):

  • - la dCA blocca la riattivazione della trascrizione dell’HIV latente nei CD4 presi ex vivo da 9 persone con viremia soppressa dalla ART da almeno 3 anni;

    - la dCA reprime la trascrizione e produzione virale residua in diversi modelli cellulari di latenza, in cui la riattivazione del virus era stata prima stimolata o da agonisti della protein-chinasi C o da stimolazione antigenica;

    - a differenza della ART, la dCA è riuscita a ridurre la produzione – bassa, ma persistente – dell’HIV RNA associato alle cellule. Di conseguenza, quando si è cessata sia la somministrazione della ART, sia la somministrazione di dCA alle cellule latentemente infette dei modelli, la produzione di virus non si è riattivata neppure dopo un centinaio di giorni e si è potuto ipotizzare un meccanismo epigenetico di rimodellamento della struttura della cromatina attraverso il quale la cortistatina A ha bloccato la riattivazione della trascrizione virale;

    - un trattamento prolungato con dCA rende il virus latente non più in grado di reagire all’azione di sostanze anti-latenza convenzionali: il virus integrato rimane capace di trascriversi ma, poiché la sua Tat è stata inibita dalla cortistatina A, non riesce a riattivarsi;

    - viceversa, i provirus privi di Tat sono insensibili all’azione della dCA.

    - “Presi tutti insieme, i nostri risultati dimostrano che un trattamento prolungato in vitro di CD4 primari con l’inibitore della Tat dCA instaura uno stato di latenza che rende il provirus quasi del tutto incapace di riattivarsi. Pertanto, il trattamento con dCA crea uno stato di repressione della trascrizione, che consiste in una potente abolizione della riattivazione del virus dalla latenza, anche quando i farmaci vengono sospesi, e ciò indica una repressione duratura dell’attività del promoter di HIV”.


Veniamo ora all’idea di cura di Valente e colleghi.
Anzitutto, ci ricordano che la proteina Tat è un buon obiettivo per un intervento terapeutico, perché è espressa agli inizi del ciclo di replicazione del virus e non ha omologhi cellulari (se si blocca la Tat, dunque, non si rischia di bloccare contemporaneamente qualche processo fondamentale per la sopravvivenza e il buon funzionamento delle cellule). Inoltre, l’inibizione della Tat permette di interrompere il processo che porta all’aumento esponenziale della trascrizione virale e della produzione di virioni. Infine, ci sono delle osservazioni che inducono a ritenere che, a differenza che nei CD4 produttivamente infetti, nelle cellule latentemente infette si accumulino dei virus privi di Tat o con una Tat disfunzionale, che li rende meno capaci di riattivarsi (un HIV privo di Tat subisce una certa trascrizione, ma non è poi capace di causare una infezione vera e propria).

DI QUI L’IDEA CHE, SE SI BLOCCA L’ATTIVITÀ DELLA TAT, FORSE SI RIESCE A BLOCCARE LA RIATTIVAZIONE DEL VIRUS E A MANTENERE IL VIRUS IN UNO STATO PROLUNGATO DI SILENZIAMENTO.

La dideidro-cortistatina A, un analogo di sintesi della cortistatina A, è il più potente inibitore della Tat che si conosca e riesce a bloccare la trascrizione dell’HIV a concentrazioni bassissime (subnanomolari), senza comportare tossicità per le cellule.

Quindi l’ipotesi su cui Valente e colleghi hanno lavorato è che, SE SI RIESCE A INIBIRE IN VIVO L’ATTIVITÀ DELLA TAT E LA TRASCRIZIONE RESIDUA DI HIV MEDIANTE DCA COME LO SI RIESCE A FARE SIA NEI MODELLI CELLULARI, SIA NELLE CELLULE PRELEVATE A PERSONE IN TERAPIA, QUESTO POSSA PROMUOVERE E MANTENERE A LUNGO UNO STATO DI LATENZA REFRATTARIO ALLA RIATTIVAZIONE.
QUESTO PERMETTEREBBE DI RIDURRE IN MODO SIGNIFICATIVO QUEGLI EVENTI CASUALI DI RIATTIVAZIONE DEL VIRUS LATENTE CHE PORTANO AD ALIMENTARE IL RESERVOIR E QUINDI POTREBBE PORTARE NEL TEMPO A UNA SEMPRE PIÙ CONSISTENTE RIDUZIONE DEL RESERVOIR, FINO ALLA SUA ELIMINAZIONE.

Mentre lo shock & kill più sofisticato si basa sull’idea che cicli successivi di riattivazione della trascrizione e produzione virale nel reservoir mediante farmaci anti-latenza, in costanza di ART e dopo opportuno rafforzamento delle reazioni citolitiche dei CD8, porteranno all’eliminazione delle cellule infette e dunque all’eradicazione di HIV, la via proposta da Valente e colleghi dello Scripps è opposta:

  • "un inibitore della Tat blocca l’anello di retroazione della Tat, che ha inizio dopo una minima riattivazione e spinge il promoter virale entro una più completa inibizione della trascrizione. Il trattamento combinato di dCA e ART potrebbe permettere di ritardare o anche bloccare la replicazione e la riattivazione del virus e il riempimento del reservoir virale latente. In questo modo, il serbatoio latente di cellule infette in una persona si stabilizzerebbe e la morte delle cellule memoria che hanno vita più lunga potrebbe comportare un decadimento continuo nel tempo di questo serbatoio e forse concludersi in una cura sterilizzante.”


Poiché si è già visto che il decadimento del reservoir nelle persone che non hanno blip è più rapido che nelle persone che hanno episodi di viremia rilevabile, questo permette di ipotizzare che, se si riduce la viremia di basso livello, si riduce anche l’emivita del reservoir e rinforza pertanto il razionale dell’uso della dCA o di un altro inibitore della Tat all’interno di una strategia di eradicazione.


Immagine



FONTI:



rospino
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Re: Cortistatina A_inibisce HIV dei reservoirs e viremia res

Messaggio da rospino » giovedì 16 luglio 2015, 8:17

Davvero interessante e promettente questa strategia di cura funzionale...


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Keanu
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Re: Cortistatina A_inibisce HIV dei reservoirs e viremia res

Messaggio da Keanu » venerdì 17 luglio 2015, 10:23

La stessa idea di inibizione di hiv latente è oggetto di studio all' Helmholtz Zentrum München, soprattutto per "silenziare"il reservoir costituito dagli astrociti infetti nel cervello.
"Recent studies identified HIV genomes in up to 19% of astrocytes in brain tissues from deceased HIV-1 infected individuals. So far, no experimental model has existed to study HIV latency in these cells. "With our model system, we can simulate latent HIV infection in astrocytes," said Dr. Martha Schneider, first author of the study. The researchers showed that various substances, including the cytokine TNF-alpha, can reactivate the inactive virus. Conversely, it was also possible to inhibit the reactivation of the virus by treating the cells with certain compounds. "These results identify drug candidates that may prevent activation of latent viruses in astrocytes", Schneider concluded."

http://www.eurekalert.org/pub_releases/ ... 061815.php



Dora
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Re: Cortistatina A_inibisce HIV dei reservoirs e viremia res

Messaggio da Dora » venerdì 17 luglio 2015, 11:13

Keanu ha scritto:La stessa idea di inibizione di hiv latente è oggetto di studio all' Helmholtz Zentrum München, soprattutto per "silenziare"il reservoir costituito dagli astrociti infetti nel cervello.
"Recent studies identified HIV genomes in up to 19% of astrocytes in brain tissues from deceased HIV-1 infected individuals. So far, no experimental model has existed to study HIV latency in these cells. "With our model system, we can simulate latent HIV infection in astrocytes," said Dr. Martha Schneider, first author of the study. The researchers showed that various substances, including the cytokine TNF-alpha, can reactivate the inactive virus. Conversely, it was also possible to inhibit the reactivation of the virus by treating the cells with certain compounds. "These results identify drug candidates that may prevent activation of latent viruses in astrocytes", Schneider concluded."

http://www.eurekalert.org/pub_releases/ ... 061815.php
Un po' vago, però, questo trattare le cellule con certain compounds. ;)

L'idea di inibire la riattivazione dell'HIV latente invece che di stimolarla non è una novità. Di recente ne abbiamo parlato descrivendo la strategia di cura proposta da Raymond Schinazi con i JAK inibitori:



Datex
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Re: Cortistatina A_inibisce HIV dei reservoirs e viremia res

Messaggio da Datex » venerdì 17 luglio 2015, 17:49

è tutto molto interessante ma sul lato pratico non mi sembra che ci sia in corso un trial clinico di fase 1. sono tante belle parole queste della sig.ra valente ma ho la sensazione che oltre non andiamo.



skydrake
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Re: Cortistatina A_inibisce HIV dei reservoirs e viremia res

Messaggio da skydrake » domenica 19 luglio 2015, 11:17

Dora ha scritto:[...]
In questo modo, il serbatoio latente di cellule infette in una persona si stabilizzerebbe e la morte delle cellule memoria che hanno vita più lunga potrebbe comportare un decadimento continuo nel tempo di questo serbatoio e forse concludersi in una cura sterilizzante
[...]
Poiché si è già visto che il decadimento del reservoir nelle persone che non hanno blip è più rapido che nelle persone che hanno episodi di viremia rilevabile, questo permette di ipotizzare che, se si riduce la viremia di basso livello, si riduce anche l’emivita del reservoir...
Ma per reservoirs, qui si includono o no le emopoietiche nel midollo e gli astrociti nel cervello?
Senza eliminare quest'ultime, come sarebbe possibile parlare di eradicazione?



Dora
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Re: Cortistatina A_inibisce HIV dei reservoirs e viremia res

Messaggio da Dora » lunedì 20 luglio 2015, 9:35

skydrake ha scritto:
Dora ha scritto:[...]
In questo modo, il serbatoio latente di cellule infette in una persona si stabilizzerebbe e la morte delle cellule memoria che hanno vita più lunga potrebbe comportare un decadimento continuo nel tempo di questo serbatoio e forse concludersi in una cura sterilizzante
[...]
Poiché si è già visto che il decadimento del reservoir nelle persone che non hanno blip è più rapido che nelle persone che hanno episodi di viremia rilevabile, questo permette di ipotizzare che, se si riduce la viremia di basso livello, si riduce anche l’emivita del reservoir...
Ma per reservoirs, qui si includono o no le emopoietiche nel midollo e gli astrociti nel cervello?
Senza eliminare quest'ultime, come sarebbe possibile parlare di eradicazione?
Io credo che qui - come in quasi tutti i lavori in cui si delineano strategie di cura - si prenda in considerazione solo il reservoir dei CD4. E credo che lo si faccia a ragion veduta, perché è il più grande e anche il più sicuro, dal momento che mentre si può ritenere assodato che chiunque ha un'infezione cronica da HIV abbia un più o meno esteso serbatoio di CD4 memoria latentemente infetti, non è affatto certo che tutte le persone con HIV abbiano dei reservoir latenti nelle staminali o negli astrociti.

C'è sempre comunque una larga parte di speculazione in tutto questo parlare di cura, cura funzionale, eradicazione, remissione o quel che è. Mancano ancora troppe informazioni per sapere fino in fondo di che cosa si sta parlando, quindi ogni affermazione sulla cura presente in questo genere di articoli non dovrebbe essere presa in termini assoluti.
A volte è un tentativo di stabilire delle linee di ricerca dandogli una base epistemologica.
Altre volte credo sia solo un modo per raccogliere fondi e continuare le ricerche.
Altre volte ancora è fuffa elaborazione fantastica del desiderio di uno scienziato.



Keanu
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Re: Cortistatina A_inibisce HIV dei reservoirs e viremia res

Messaggio da Keanu » lunedì 20 luglio 2015, 10:03

Dora ha scritto:Un po' vago, però, questo trattare le cellule con certain compounds. ;)
Non so Dora, forse la Schneider si riferiva proprio alla cortistatina A o al lavoro di Schinazi che hai ricordato.



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