[STUDI] "Bryologs": briostatina sintetica (Paul Wender)

[uffa2]

Tu frequenti troppo quel fetente di Siliciano: un intero articolo col sorriso sulle labbra, poi arrivo alle domande finali e mi fai venire i dubbi, disgraziata!
Comunque belle notizie: finalmente qualcosa che apparentemente funziona e in una maniera più ampia dell'atteso... speriamo in conferme

[Dora]

Tu frequenti troppo quel fetente di Siliciano: un intero articolo col sorriso sulle labbra, poi arrivo alle domande finali e mi fai venire i dubbi, disgraziata!

Uffa, stai buono eh?! Ché ho appena fatto scorte di verde-visitors e non vedo l'ora di scoprire di quante cellule di rettile sia composto il tuo corpo.

[uffa2]

nooooo... io non sono verde, sono grigio, e sì che mi conosci, hai ben presente il mio incarnato!

[Dora]

Da http://web.stanford.edu/group/pawender/ ... drugs.html


I BRYOLOGS - analoghi di sintesi della briostatina-1 - INCONTRANO (in vitro) L'ENTINOSTAT - inibitore selettivo delle iston-deacetilasi - ED È AMORE

Esattamente un anno fa vedevamo procedere i bryologs di Paul Wender alla sperimentazione ex vivo sui CD4 prelevati a persone con HIV controllato dalla ART e in vivo sui topi.
Oggi la collaborazione fra Stanford e la UCLA prosegue e si concretizza in un lavoro uscito su Virology ancora a firma di Jerome Zack, Paul Wender, Mattew Marsden e tanti altri colleghi: Characterization of designed, synthetically accessible bryostatin analog HIV latency reversing agents.
Questo articolo è in open access e invito tutti a non fermarsi al mio post, ma ad andarsi a leggere il lavoro non soltanto per l'interesse dei contenuti che io proverò maldestramente a raccontare, ma anche perché è un capolavoro di chiarezza, con un'introduzione che ricapitola la storia della briostatina a partire dalle difficoltà ecologiche di estrarla dalla Bugula neritina fino al disegno di analoghi sempre più potenti e meno tossici e con ogni passo della ricerca presentata ora spiegato in modo perfetto. E non è cosa che capiti di leggere tutti i giorni.

Questo studio aveva 4 obiettivi principali:

• - di stabilire la capacità di una serie di bryologs di interferire con l'espressione dei recettori che permettono ad HIV di entrare nei CD4 (e cioè il CD4 stesso e i due co-recettori CCR5 e CXCR4) - il razionale è ovvio: quanto più bassi sono i livelli ai quali questi recettori sono espressi sulla superticie delle cellule bersaglio, tanto più è sbarrata la strada al virus;
  
  - di vedere se i bryologs riescono a interferire, oltre che con la trascrizione dell'HIV latente, anche con la diffusione del virus quando i CD4 messi a coltura sono attivati e quindi la produzione virale si riattiva;
  
  - di vedere se i bryologs fanno produrre alle PBMC (cellule mononucleate del sangue periferico) meno citochine infiammatorie di quante non ne faccia produrre la "sostanza madre", la briostatina, o un altro modulatore della protein-chinasi C (PKC) come la prostratina, che induce la riattivazione dell'HIV latente mediante il medesimo meccanismo molecolare: come abbiamo detto più volte, non si possono usare delle sostanze anti-latenza che, oltre a obbligare il virus latente nei CD4 quiescenti a ricominciare a trascriversi, spingano anche i CD4 ad attivarsi in massa, perché la "tempesta di citochine" che ne consegue scatena una risposta infiammatoria che può essere fatale. Perciò Wender ha creato gli analoghi della briostatina rendendoli molto più potenti, quindi utilizzabili in dosi cliniche di un ordine di grandezza minore rispetto alla briostatina e così molto meno tossici;
  
  - e infine di vedere se questi analoghi della briostatina - e in particolare il SUW133 che ha dato ottima prova nel lavoro dell'anno scorso - agiscono in sinergia con 3 HDACi (vorinostat, panobinostat e entinostat), che sfruttano un meccanismo differente per indurre il virus latente a riattivarsi - questa è una delle premesse fondamentali di quella che abbiamo chiamato "cALT", terapia antilatenza combinata, ed è un passo secondo me particolarmente interessante del lavoro di Zack, Wender e colleghi perché, se sul vorinostat e il panobinostat non punterei un centesimo, all'inizio di quest'anno Kathleen Collins ha dimostrato che l'entinostat ha un potente effetto sinergico con la briostatina (cfr il thread Entinostat: un inbitore selettivo delle iston-deacetilasi molto efficace contro la latenza di HIV). Avere uno o più bryologs il cui effetto anti-latenza si combini bene con quello dell'entinostat senza aumentare al contempo l'infiammazione a livelli che la rendano non più utile, ma dannosa, aprirebbe la strada a una strategia anti-latenza combinata potente, ben mirata e clinicamente tollerabile.

Spoiler: tutti gli obiettivi sono stati raggiunti con successo.

In breve:

• - molto meglio sia della prostratina, sia della briostatina, cioè a concentrazioni nanomolari mentre prostratina e briostatina devono essere somministrate a concentrazioni micromolari, i bryologs sottoregolano l'espressione del CD4, del CCR5 e del CXCR4, sbarrando così al virus l'accesso alle cellule sane; anche su questo versante SUW133 si è dimostrato particolarmente efficace;
  
  - attraverso delle interazioni assai complesse, le sostanze che modulano la PKC - come prostratina e briostatina - possono interferire con diversi stati del ciclo vitale di HIV, ad esempio come abbiamo visto possono sottoregolare l'espressione di CD4, CCR5 e CXCR4 e così inibire l'ingresso di HIV, oppure possono sovraregolare l'espressione del virus nel caso del DNA provirale integrato (ed è per questo che le si usano come sostanze anti-latenza). Per capre che effetti abbiano i bryologs sulla diffusione del virus nei CD4 messi in coltura, dei CD4 sono stati attivati, infettati con virus X4- o R5-tropici e poi messi in coltura con concentrazioni nanomolari di briostatina e di diversi bryologs. Quel che si è visto è che ciascun bryolog inibiva in modo statisticamente sgnificativo la diffusione e la replicazione di entrambe le varianti di HIV;
  
  - Zack e colleghi hanno poi valutato gli effetti dei bryologs sulla produzione di 3 citochine infiammatorie: IL-2, MIP1-alfa e soprattutto TNF-alfa, che se è presente in vivo ad alti livelli è molto tossica. Anche questo esprimento è andato molto bene, perché diversi bryologs si sono dimostrati capaci di riattivare bene il virus latente senza far aumentare i livelli dell'infiammazione;
  
  - infine, sia la briostatina, sia tutti i bryologs studiati sono stati in grado di lavorare in sinergia con gli HDACi, e soprattutto con l'entinostat, producendo effetti anti-latenza di gran lunga maggiori rispetto alla somma degli effetti di ciascuna sostanza presa singolarmente.
  
  

La conclusione fa ben sperare: una cALT composta da un bryolog + l'entinostat non è solo fattibile, ma sarebbe anche sia più efficace, sia meno tossica di una combinazione di briostatina + entinostat, perché di entrambe le sostanze si potrebbero usare dosaggi molto bassi.
Per adesso SUW133 è l'analogo che ha funzionato meglio, ma c'è la possibilità di creare bryologs ancora più potenti e ancora meno tossici.

Spero che Zack e colleghi facciano al più presto una sperimentazione su scimmie della combinazione di SUW133 ed entinostat.

[Gabriel81]

E magari finalmente dichiariamo la morte delle sperimentazioni con vorinostat e con panobinostat...voglio leggermi assolutamente tutto! Oltretutto questa capacità di modulare l’espressione dei corecettori in modo da inibire l’ingresso del virus mi era sfuggita

Comunque mi sembrano delle ottime basi (già mi ero entusiasmato con il solo entinostat), grazie come sempre mia cara Dora.

Smack smack