[STUDI] "Bryologs": briostatina sintetica (Paul Wender)

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uffa2
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Re: [STUDI] "Bryologs": briostatina sintetica (Paul Wender)

Messaggio da uffa2 » sabato 25 ottobre 2014, 14:16

alfaa ha scritto:Parliamo della fase 1 giusto? Nel 2016 si conclude la fase uno quindi
sì:
Phase I, randomized, double blind, placebo-controlled, dose-finding trial. The trial´s goal is to evaluate two different doses of Bryostatin on HIV-1 latency and reservoir in HIV-1 infected patients receiving antiretroviral treatment.


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alfaa
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Re: [STUDI] "Bryologs": briostatina sintetica (Paul Wender)

Messaggio da alfaa » giovedì 30 ottobre 2014, 15:54

Ragazzi la prostatina è la stessa cosa della briostatina? Ho letto in articoli datati della prostatina come possibile sostanza antilatenza



Dora
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Re: [STUDI] "Bryologs": briostatina sintetica (Paul Wender)

Messaggio da Dora » giovedì 30 ottobre 2014, 16:08

alfaa ha scritto:Ragazzi la prostatina è la stessa cosa della briostatina? Ho letto in articoli datati della prostatina come possibile sostanza antilatenza
No, sono due sostanze diverse, anche se agiscono come farmaci anti-latenza sfruttando lo stesso meccanismo. Leggi questo thread e le cose ti saranno più chiare (altrimenti dimmelo, e cercherò di scrivere qualcosa).



alfaa
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Re: [STUDI] "Bryologs": briostatina sintetica (Paul Wender)

Messaggio da alfaa » giovedì 30 ottobre 2014, 16:34

Non avevo visto parlavate qui dentro della prostatina in effetti non trovavo un threas apposito, ora mi leggo bene tutto grazie : - )



alfaa
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Re: [STUDI] "Bryologs": briostatina sintetica (Paul Wender)

Messaggio da alfaa » venerdì 31 ottobre 2014, 0:02

Dora ho letto ma non ho capito se la prostatina sia arrivata in fase clinica o meno,pare di no ma è possibile...? Se ne parla da almeno 6 anni credo. Ci arriverà mai? Se ho letto bene gli studi per ora sono in vitro (ammazza da 6 anni...) poi dovranno passare per gli animali(necessariamente ? ) e poi sull'uomo. Cioè insomma la fase uno potrebbe iniziare concretamente tra altri 4 anni.La cosa sconvolgente è che ho letto articoli del 2008 dove si parla di questa sostanza



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Re: [STUDI] "Bryologs": briostatina sintetica (Paul Wender)

Messaggio da Dora » venerdì 31 ottobre 2014, 9:51

alfaa ha scritto:Dora ho letto ma non ho capito se la prostatina sia arrivata in fase clinica o meno,pare di no ma è possibile...? Se ne parla da almeno 6 anni credo. Ci arriverà mai? Se ho letto bene gli studi per ora sono in vitro (ammazza da 6 anni...) poi dovranno passare per gli animali(necessariamente ? ) e poi sull'uomo. Cioè insomma la fase uno potrebbe iniziare concretamente tra altri 4 anni.La cosa sconvolgente è che ho letto articoli del 2008 dove si parla di questa sostanza
Se è per questo, si può andare molto più indietro nel tempo, almeno agli inizi degli anni 2000.
La AIDS Research Alliance è l'organizzazione non-profit che sta sviluppando la ricerca sulla prostratina come sostanza anti-latenza. Loro dicono che stanno andando a rilento per mancanza di finanziamenti e che dovrebbero riuscire a portare questa molecola in fase clinica l'anno prossimo. Da quest'anno si sono messi ad aggiornare con maggiore regolarità il loro sito, in particolare nell'ultimo post, di metà settembre scorso - Preparing to Test Prostratin on Human Reservoir Cells - raccontano di come hanno proceduto alla leucaferesi, cioè alla raccolta dei globuli bianchi e poi alla separazione da questi dei CD4 quiescenti: in circa 1 su 1 milione di queste cellule si trova HIV latente. Il prossimo obiettivo sarà quello di "quantificare quanto virus il reservoir può produrre quando stimolato" con la prostratina. Per far questo, collaboreranno con un laboratorio della University of California, Los Angeles (UCLA Virology Core Lab) e useranno uno dei test creati dal Siliciano Lab.
Dovrebbero così essere in grado di determinare le concentrazioni di prostratina in grado di stimolare la trascrizione dell'HIV latente.
Poi dovranno capire "quali dosi di prostratina inducono le cellule del reservoir a produrre virus senza essere dannose per il corpo umano".

Come questi possano iniziare un trial clinico entro un anno, faccio fatica a capirlo.



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Re: [STUDI] "Bryologs": briostatina sintetica (Paul Wender)

Messaggio da Dora » mercoledì 3 giugno 2015, 6:18

Dora ha scritto:È iniziato il trial sulla briostatina (finalmeeenteee!)




Iscritto la settimana scorsa, da ieri ha iniziato il reclutamento dei pazienti e si terrà sotto la supervisione di Santiago Moreno e Carolina Gutierrez a Madrid, presso l'Hospital Universitario Ramon y Cajal.
È un trial molto, molto prudente: di fase I, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo e ha l'obiettivo di trovare il giusto dosaggio di briostatina 1 (somministrata un'unica volta). Ne verranno sperimentati due - 10ug/m2 e 20ug/m2 - e verranno messi a confronto con un placebo per indagare l'effetto anti-latenza sul reservoir di HIV di persone in terapia antiretrovirale.

Obiettivo primario è:
  • - la misurazione dei livelli di HIV RNA intracellulare (usRNA e msRNA) dopo la somministrazione di briostatina 1 (al basale e nei giorni 2 e 3 dopo il trattamento).
Obiettivi secondari sono:
  • - la misurazione dei livelli di HIV RNA: di partenza, al giorno 0 (15, 30, 60 minuti e 1, 2, 4, 8, 12 ore dopo la somministrazione), e nei giorni 1, 2 e 3;
    - i livelli di CD4 e CD8;
    - il livello del DNA episomale misurato in base ai circoli 2 LTR (al basale e nei giorni 2 e 3 dopo il trattamento);
    - gli eventuali eventi avversi (al basale e fino a 28 giorni dopo la somministrazione).
I pazienti previsti sono 12, in terapia antiretrovirale con almeno 3 farmaci e da almeno 2 anni, con viremia costantemente irrilevabile secondo test ultrasensibili, senza mai blip superiori alle 200 copie o fallimenti virologici e almeno 350 CD4.

il completamento della raccolta dei dati sull'obiettivo primario è previsto per ottobre 2015 e la fine dello studio per ottobre 2016.
A proposito di cALT (terapie anti-latenza combinate) ...

APH-0812: agonista della protein-chinasi C + inibitore della iston-deacetilasi


Ieri Aphios Corporation, la società biotech di Woburn, Massachusetts che produce la briostatina-1, ha comunicato che l'arruolamento dei pazienti a Madrid è stato completato.
E ha anche rivelato che questo trial è solo la prima parte di un progetto più complesso (APH-0812), che in un secondo momento vedrà l'uso combinato di un agonista della PKC e un HDACi.

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Re: [STUDI] "Bryologs": briostatina sintetica (Paul Wender)

Messaggio da uffa2 » mercoledì 3 giugno 2015, 11:46

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Re: [STUDI] "Bryologs": briostatina sintetica (Paul Wender)

Messaggio da Keanu » mercoledì 3 giugno 2015, 22:26

Dora, mi ricordo di un tuo post in cui dicevi che la briostatina, anche se tra i più potenti modulatori della PCK, risulta essere molto tossica per il corpo umano anche a basse quantità, più della prostatina, per questo erano stati creati i cd. bryologs,gli analoghi di sintesi della briostatina con le particelle di Vault (http://www.hivforum.info/forum/viewtopi ... 608#p42608).
Il trial che è iniziato si basa sulla briostatina vera e propria o sui bryologs? Mi pare di capire che il candidato sia proprio la briostatina 1.



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Re: [STUDI] "Bryologs": briostatina sintetica (Paul Wender)

Messaggio da Dora » giovedì 4 giugno 2015, 6:27

Keanu ha scritto:Dora, mi ricordo di un tuo post in cui dicevi che la briostatina, anche se tra i più potenti modulatori della PCK, risulta essere molto tossica per il corpo umano anche a basse quantità, più della prostatina, per questo erano stati creati i cd. bryologs,gli analoghi di sintesi della briostatina con le particelle di Vault (http://www.hivforum.info/forum/viewtopi ... 608#p42608).
Il trial che è iniziato si basa sulla briostatina vera e propria o sui bryologs? Mi pare di capire che il candidato sia proprio la briostatina 1.
Sì, credo che prima di vedere i bryologs arrivare in fase clinica dovremo aspettare ancora un po'.
La briostatina induce attivazione cellulare e provoca secrezione di citochine infiammatorie, quindi è da trattare con grande cautela. Però è già un farmaco sperimentato in fasi avanzate contro diverse forme di cancro e contro l'Alzheimer, il suo profilo di tossicità non è certo sconosciuto, e i due dosaggi che vengono somministrati in questo trial sono più bassi che nei pazienti oncologici e vengono infusi una sola volta.
Io mi chiedo piuttosto se si vedrà qualche effetto sul reservoir.
E la cosa che mi lascia più perplessa è che gli studi su modelli cellulari di latenza anche molto simili hanno dato risultati estremamente variabili; per non parlare degli studi su cellule primarie, che hanno dato indicazioni del tutto contrastanti (cfr. An In-Depth Comparison of Latent HIV-1 Reactivation in Multiple Cell Model Systems and Resting CD4+ T Cells from Aviremic Patients).
In una situazione di tale ambiguità, io mi sarei aspettata dei lavori robusti su modelli animali, soprattutto sulle scimmie. Ma non mi risulta che ne siano stati fatti in generale, né in particolare da Moreno e Mugñoz, che sono i ricercatori spagnoli che adesso stanno facendo il trial e che da molti anni stavano spingendo per portare la briostatina in fase clinica.
Credo che comunque il loro obiettivo sia arrivare a sperimentare insieme briostatina-1 e un HDACi, perché contano sul potenziamento sinergico dei loro singoli effetti (che loro hanno visto in vitro ormai 5 anni fa). E, dato che in qualche modo dovevano pur partire, hanno scelto un protocollo che più prudente non si può.
Quindi, più che la tossicità, il rischio vero - pare a me - è che possa essere così difficile misurare una qualsiasi anche minima efficacia anti-latenza della briostatina da farla considerare di fatto inutile da usarsi in vivo.



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