[STUDI] "Bryologs": briostatina sintetica (Paul Wender)
Inviato: lunedì 16 luglio 2012, 8:07
Il gruppo di Paul Wender, a Stanford, lavora all’intersezione fra chimica, biologia e medicina e si occupa da anni di sintetizzare nuovi farmaci.
A loro si deve, nel 2008, la sintesi della prostratina, che consente di non dover estrarre da tonnellate di corteccia di euforbia questo attivatore della protein-chinasi C, un enzima che è parte del processo di riattivazione dell’HIV latente nei CD4 quiescenti (un articolo divulgativo, molto chiaro, qui: Researchers synthesize plant compound to flush out HIV. Mentre questo è un articolo uscito su POZ nel 2010, quando il brevetto venne acquistato dalla AIDS Research Alliance (ARA), che sta ora lavorando per arrivare a una sperimentazione clinica: Targeting Hidden HIV: Research Group Licenses New Prostratin Technology).
È notizia di ieri che Wender e i suoi collaboratori sono riusciti a sintetizzare una serie di “bryologs”, cioè di analoghi della briostatina, che è un altro modulatore della protein-chinasi C estratto in natura da un briozoo, la Bugula neritina, che è un minuscolo invertebrato marino che vive in simbiosi con un batterio il quale, appunto, produce la briostatina.
Questa sostanza è simile alla prostratina, ma circa 1000 volte più potente nella sua azione di risvegliare il provirus dalla latenza. Il problema con la briostatina naturale è duplice:
Inoltre, anche se non è ancora in fase clinica, viene studiata come riattivatore dell'HIV dalla latenza in sinergia con gli inibitori dell'iston-deacetilasi (vedere anche l'articolo di Zack: Activation of Latent HIV Using Drug-Loaded Nanoparticles; e da noi: http://www.hivforum.info/forum/viewtopi ... 8921#p8921 e http://www.hivforum.info/forum/viewtopi ... 673#p11673).
Lavorando insieme a Jerome Zack, il direttore dello UCLA AIDS Institute, Wender è riuscito a sintetizzare 7 analoghi della briostatina, che ha chiamato “briologhi”, e che sono
I 7 “briologhi” condividono due caratteristiche fondamentali della briostatina naturale: (1) il dominio di riconoscimento, che aggancia direttamente la protein-chinasi C e (2) il dominio spaziatore, che consente al complesso briologo+protein-chinasi C di essere inserito nella membrana cellulare.
La capacità di questi nuovi composti di riattivare i reservoir è stata testata su linee di cellule J-Lat, che contengono HIV latente e diventano fluorescenti nel momento in cui esprimono il virus. Si è visto che nelle J-Lat i briologhi inducevano l’HIV a riattivarsi in altrettante o più cellule che la briostatina a varie concentrazioni ed erano fra 25 e 1000 volte più potenti della prostratina.
Inoltre, non hanno mostrato effetti tossici.
Naturalmente, c’è ancora bisogno di test animali e di test clinici che confermino l’attività di questi analoghi della briostatina; così come si devono ancora studiare le loro sinergie con i farmaci antiretrovirali con cui dovrebbero essere somministrati all’interno di una strategia di eradicazione e si deve capire se abbiano tossicità non ancora emerse.
Fonti: Stanford Chemists Synthesize Compound That Flushes Out Latent HIV;
Bringing HIV Out Of Hiding.
Articolo: Designed, synthetically accessible bryostatin analogues potently induce activation of latent HIV reservoirs in vitro.
A loro si deve, nel 2008, la sintesi della prostratina, che consente di non dover estrarre da tonnellate di corteccia di euforbia questo attivatore della protein-chinasi C, un enzima che è parte del processo di riattivazione dell’HIV latente nei CD4 quiescenti (un articolo divulgativo, molto chiaro, qui: Researchers synthesize plant compound to flush out HIV. Mentre questo è un articolo uscito su POZ nel 2010, quando il brevetto venne acquistato dalla AIDS Research Alliance (ARA), che sta ora lavorando per arrivare a una sperimentazione clinica: Targeting Hidden HIV: Research Group Licenses New Prostratin Technology).
È notizia di ieri che Wender e i suoi collaboratori sono riusciti a sintetizzare una serie di “bryologs”, cioè di analoghi della briostatina, che è un altro modulatore della protein-chinasi C estratto in natura da un briozoo, la Bugula neritina, che è un minuscolo invertebrato marino che vive in simbiosi con un batterio il quale, appunto, produce la briostatina.
Questa sostanza è simile alla prostratina, ma circa 1000 volte più potente nella sua azione di risvegliare il provirus dalla latenza. Il problema con la briostatina naturale è duplice:
- - essendo estratta da un invertebrato acquatico, è difficile da ottenere, e dunque molto costosa;
- causa effetti collaterali, per esempio dolore muscolare.
Inoltre, anche se non è ancora in fase clinica, viene studiata come riattivatore dell'HIV dalla latenza in sinergia con gli inibitori dell'iston-deacetilasi (vedere anche l'articolo di Zack: Activation of Latent HIV Using Drug-Loaded Nanoparticles; e da noi: http://www.hivforum.info/forum/viewtopi ... 8921#p8921 e http://www.hivforum.info/forum/viewtopi ... 673#p11673).
Lavorando insieme a Jerome Zack, il direttore dello UCLA AIDS Institute, Wender è riuscito a sintetizzare 7 analoghi della briostatina, che ha chiamato “briologhi”, e che sono
- - potenti almeno quanto la briostatina nel riattivare l’HIV dalla latenza;
- prontamente accessibili per sintesi;
- facilmente modificabili;
- apparentemente non tossici;
- già in studio su modelli animali.
I 7 “briologhi” condividono due caratteristiche fondamentali della briostatina naturale: (1) il dominio di riconoscimento, che aggancia direttamente la protein-chinasi C e (2) il dominio spaziatore, che consente al complesso briologo+protein-chinasi C di essere inserito nella membrana cellulare.
La capacità di questi nuovi composti di riattivare i reservoir è stata testata su linee di cellule J-Lat, che contengono HIV latente e diventano fluorescenti nel momento in cui esprimono il virus. Si è visto che nelle J-Lat i briologhi inducevano l’HIV a riattivarsi in altrettante o più cellule che la briostatina a varie concentrazioni ed erano fra 25 e 1000 volte più potenti della prostratina.
Inoltre, non hanno mostrato effetti tossici.
Naturalmente, c’è ancora bisogno di test animali e di test clinici che confermino l’attività di questi analoghi della briostatina; così come si devono ancora studiare le loro sinergie con i farmaci antiretrovirali con cui dovrebbero essere somministrati all’interno di una strategia di eradicazione e si deve capire se abbiano tossicità non ancora emerse.
Fonti: Stanford Chemists Synthesize Compound That Flushes Out Latent HIV;
Bringing HIV Out Of Hiding.
Articolo: Designed, synthetically accessible bryostatin analogues potently induce activation of latent HIV reservoirs in vitro.