[STUDI] "Bryologs": briostatina sintetica (Paul Wender)

Ricerca scientifica finalizzata all'eradicazione o al controllo dell'infezione.
Dora
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[STUDI] "Bryologs": briostatina sintetica (Paul Wender)

Messaggio da Dora » lunedì 16 luglio 2012, 8:07

Il gruppo di Paul Wender, a Stanford, lavora all’intersezione fra chimica, biologia e medicina e si occupa da anni di sintetizzare nuovi farmaci.
A loro si deve, nel 2008, la sintesi della prostratina, che consente di non dover estrarre da tonnellate di corteccia di euforbia questo attivatore della protein-chinasi C, un enzima che è parte del processo di riattivazione dell’HIV latente nei CD4 quiescenti (un articolo divulgativo, molto chiaro, qui: Researchers synthesize plant compound to flush out HIV. Mentre questo è un articolo uscito su POZ nel 2010, quando il brevetto venne acquistato dalla AIDS Research Alliance (ARA), che sta ora lavorando per arrivare a una sperimentazione clinica: Targeting Hidden HIV: Research Group Licenses New Prostratin Technology).

È notizia di ieri che Wender e i suoi collaboratori sono riusciti a sintetizzare una serie di “bryologs”, cioè di analoghi della briostatina, che è un altro modulatore della protein-chinasi C estratto in natura da un briozoo, la Bugula neritina, che è un minuscolo invertebrato marino che vive in simbiosi con un batterio il quale, appunto, produce la briostatina.

Questa sostanza è simile alla prostratina, ma circa 1000 volte più potente nella sua azione di risvegliare il provirus dalla latenza. Il problema con la briostatina naturale è duplice:
  • - essendo estratta da un invertebrato acquatico, è difficile da ottenere, e dunque molto costosa;
    - causa effetti collaterali, per esempio dolore muscolare.
A differenza della prostratina, però, che non è ancora arrivata in fase clinica, la briostatina viene studiata già in una quarantina di trial clinici, per patologie che vanno dall'Alzheimer a vari tumori del sangue (linfomi anche HIV-correlati, leucemie, sindromi mielodisplastiche, mielomi), del pancreas, dei reni, della pelle, del seno, della prostata.
Inoltre, anche se non è ancora in fase clinica, viene studiata come riattivatore dell'HIV dalla latenza in sinergia con gli inibitori dell'iston-deacetilasi (vedere anche l'articolo di Zack: Activation of Latent HIV Using Drug-Loaded Nanoparticles; e da noi: http://www.hivforum.info/forum/viewtopi ... 8921#p8921 e http://www.hivforum.info/forum/viewtopi ... 673#p11673).


Lavorando insieme a Jerome Zack, il direttore dello UCLA AIDS Institute, Wender è riuscito a sintetizzare 7 analoghi della briostatina, che ha chiamato “briologhi”, e che sono
  • - potenti almeno quanto la briostatina nel riattivare l’HIV dalla latenza;
    - prontamente accessibili per sintesi;
    - facilmente modificabili;
    - apparentemente non tossici;
    - già in studio su modelli animali.

I 7 “briologhi” condividono due caratteristiche fondamentali della briostatina naturale: (1) il dominio di riconoscimento, che aggancia direttamente la protein-chinasi C e (2) il dominio spaziatore, che consente al complesso briologo+protein-chinasi C di essere inserito nella membrana cellulare.

La capacità di questi nuovi composti di riattivare i reservoir è stata testata su linee di cellule J-Lat, che contengono HIV latente e diventano fluorescenti nel momento in cui esprimono il virus. Si è visto che nelle J-Lat i briologhi inducevano l’HIV a riattivarsi in altrettante o più cellule che la briostatina a varie concentrazioni ed erano fra 25 e 1000 volte più potenti della prostratina.
Inoltre, non hanno mostrato effetti tossici.

Naturalmente, c’è ancora bisogno di test animali e di test clinici che confermino l’attività di questi analoghi della briostatina; così come si devono ancora studiare le loro sinergie con i farmaci antiretrovirali con cui dovrebbero essere somministrati all’interno di una strategia di eradicazione e si deve capire se abbiano tossicità non ancora emerse.



Fonti: Stanford Chemists Synthesize Compound That Flushes Out Latent HIV;
Bringing HIV Out Of Hiding.

Articolo: Designed, synthetically accessible bryostatin analogues potently induce activation of latent HIV reservoirs in vitro.



nordsud
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Re: [STUDI] "Bryologs": briostatina sintetica (Paul Wender)

Messaggio da nordsud » lunedì 16 luglio 2012, 14:56

Resto scombussolato perchè prima dicono che la prostatina è in fase clinica in una quarantina di trial clinici ( anche per linfomi hiv correlati ) e dopo che servono i test sui topi conigli pecore cilene per arrivare ai solti primati, macachi e bertucce comprese, quando lo scopo è riattivare il virus latente. Come dire : dobbiamo tirarla lunga.



Dora
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Re: [STUDI] "Bryologs": briostatina sintetica (Paul Wender)

Messaggio da Dora » lunedì 16 luglio 2012, 17:43

nordsud ha scritto:Resto scombussolato perchè prima dicono che la prostatina è in fase clinica in una quarantina di trial clinici ( anche per linfomi hiv correlati ) e dopo che servono i test sui topi conigli pecore cilene per arrivare ai solti primati, macachi e bertucce comprese, quando lo scopo è riattivare il virus latente. Come dire : dobbiamo tirarla lunga.
Vedo se riesco a spiegarmi meglio, perché non sono gli autori degli articoli che ho citato a dire qualcosa sulla quarantina di trial clinici, ma io. E io non ho parlato di prostratina in fase clinica, ma di briostatina.

Allora: riuscire ad agire sulla protein-chinasi C (PKC), la cui modulazione è parte del processo di riattivazione dell'HIV dallo stato di latenza, è considerata una delle vie per giungere all'eradicazione (vedere una review recente su Advances in Virology: Protein Kinase C: One Pathway towards the Eradication of Latent HIV-1 Reservoirs).

Immagine

Nel messaggio precedente, ho ricordato due sostanze che hanno la capacità di modulare la PKC:
  • (1) la prostratina, che è meno potente come riattivatore del virus dalla latenza e che Paul Wender è riuscito a fare di sintesi già 4 anni fa. Questa in fase clinica non è ancora arrivata.

    (2) la briostatina, che come sostanza anti-latenza è molto più potente e che viene già sperimentata in diversi trial in cui serve attivare la PKC. Questa sostanza è stata sintetizzata soltanto adesso e mi è sembrato un passo interessante, degno di essere segnalato qui perché, se qualcuno dei vari analoghi sintetizzati (i "bryologs") dimostrerà di funzionare bene in vivo, oltre che nelle J-Lat, vorrà dire che avremo grandi quantità a basso costo di un composto che potrebbe aiutare ad eradicare l'HIV e che, invece, adesso dobbiamo andare a rubare a un animaletto che se ne sta nel fondo del mare.
Ultima modifica di Dora il domenica 22 luglio 2012, 9:26, modificato 1 volta in totale.



Leon
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Re: [STUDI] "Bryologs": briostatina sintetica (Paul Wender)

Messaggio da Leon » domenica 22 luglio 2012, 20:55

Dora ha scritto:
nordsud ha scritto:Resto scombussolato perchè prima dicono che la prostatina è in fase clinica in una quarantina di trial clinici ( anche per linfomi hiv correlati ) e dopo che servono i test sui topi conigli pecore cilene per arrivare ai solti primati, macachi e bertucce comprese, quando lo scopo è riattivare il virus latente. Come dire : dobbiamo tirarla lunga.
Vedo se riesco a spiegarmi meglio [...]
Visto che tanto questo messaggio, di cui avevo postato un estratto qualche giorno fa ( http://hivforum.info/forum/viewtopic.php?p=20121#p20121 ), non lo sistemerò mai (e men che meno lo riscriverò) e andrebbe solo a ingrossare la mia già ricca collezione di aborti, lo mando così com'è, con tutte le scuse del caso.
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E' vero, l'osservazione di Nordsud era un tantino imprecisa. In compenso, a mio avviso, ha centrato in pieno un punto nodale, e cioè quello del "tirare in lungo", del "girarci attorno", del "camparci sopra"... chiamatelo come volete. Intendo che il trucchetto di non scoprire mai del tutto le carte o, quando va bene, di cambiarle poi in tavola e, così, di far ricominciare sostanzialmente daccapo tutto il gioco (vedere, per fare un paio di esempi tra gli innumerevoli che si potrebbero portare, Vacc-4x piuttosto che "vaccino pontino", che sgranocchiano i decenni come fossero noccioline facendo finta di cercare un "meglio" quando non si è visto nessun "bene" convincente di partenza) mi pare più la regola che l'eccezione e, per quanto mi riguarda, mi ha STRArotto.

Anche con questa prostratina la stanno menando da un'eternità, inventandosi balle di tutti i tipi. Una nella quale ero cascato in pieno (e alla quale mi ero arrestato finché, già tempo fa, qualcuno che non ricordo più chi fosse mi aveva avvisato che ero rimasto indietro e che la prostratina l'avevano sintetizzata in laboratorio da mo') era che "era talmente introvabile e estrarla era talmente costoso che non si poteva nemmeno disporne in quantità sufficienti per sperimentarla estesamente in vitro" (!!!), accompagnata dal contorno che "si stava trattando con gli abitanti delle Samoa, dove cresce l''albero magico', per avere da loro, ovviamente in cambio di cospicue royalties, il gentil permesso di prendere un po' di corteccia del medesimo" (e questa, nella sua follia, era già più credibile, calcolando che appunto la follia non è mai stata nemmeno lontanissimamente al potere quanto dopo l'Ultima Guerra: in qualunque altra epoca storica, quattro selvaggi che avessero osato aprir becco su alcunché sarebbero naturalmente stati impallinati, o infilzati in punta di lancia, o massacrati a bastonate all'istante).

Ora, se si ritiene che la prostratina qualcosa di utile riesca a combinare (almeno sulle J-Lat, dove peraltro, con licenza parlando, funziona anche il mio piscio!), perché stare a tirarla tanto in lungo nascondendosi dietro impedimenti inesistenti (anzi, proprio falsi), tipo appunto rarissime piante miracolose che crescono solo in Bingobongolandia e non procedere invece subito in direzione della clinica? Se, al contrario, si pensa che non serva sostanzialmente a nulla, si metta anche lei nel limbo dei possibili "spunti" e non se ne parli più come di qualcosa che "ah, se l'avessimo!". Macché, nessuna delle due! Al solito, si sceglie la "terza via", sterzando verso un'altra molecola "X volte più potente" (in questo caso briostatina, con il codazzo dei vari briologhi dell'articolo) e fingendo di "dimenticarsi" che se l'effetto della prostratina, alla resa dei conti, fosse zero, zero rimarrebbe anche se moltiplicato per X.

Aggiungo che questo comportamento, che potrebbe essere indulgentemente ricondotto al filone del "meglio nemico del bene" piuttosto che di un qualche "perfezionismo", a mio avviso non è invece affatto innocente. Non lo è perché, sempre nell'alternativa di cui sopra: se qualcosa non funziona, si continua a divorare finanziamenti (sottraendoli ad altro, visto che non sono illimitati) e a ingannare i pazienti accendendo (almeno in chi ha ancora "lo stoppino") speranze e illusioni che sono già spente in partenza; e se invece funziona, anche non nel migliore dei modi, non c'è nessun motivo di ritardarne il progresso verso la clinica, pur riservandosi di perfezionarlo nel seguito.

Sappiamo tutti che le terapie usate per eradicare l'HCV hanno fatto, nel giro di una quindicina d'anni, dei passi da gigante sia in termini di efficacia, sia di tollerabilità, sia di "calibrazione", che ne stanno facendo di ancor più grossi in questo momento e che se ne prevedono a buon diritto altri ancora in futuro. Dobbiamo per questo rammaricarci che non pochi malati siano stati curati in passato solo perché adesso, o domani, si sarebbero potuti "curare meglio"? Ma nemmeno per idea, perché molte di queste persone, intanto, sono libere già da anni dal loro "ospite indesiderato" (il che non è trascurabile sotto nessun punto di vista) e, in più, i progressi che si sono fatti sono stati costruiti anche sulla base dell'esperienza accumulata grazie a questi "pionieri" (spero nessuno creda alla balla che "dalle sconfitte si impara molto di più che dalle vittorie" quando è sotto gli occhi di tutti, essendo per esempio quella dell'HIV una storia di sconfitte, che dalle sconfitte si impara poco più di un cazzo, e infatti tutti i grandi problemi - da un vaccino preventivo a una cura vera e propria - dove non si è registrato neanche mezzo successo sono ancora qui tali e quali al primo giorno, se non peggio, mentre dove qualche vittoria la si è ottenuta abbastanza rapidamente, cioè nel campo degli antiretrovirali, sì che si è capitalizzato, arrivando fino alla HAART, che, seppur sempre più ridimensionata nei suoi reali effetti, è tuttora l'unica cosa che abbiamo)!

Tornando all'HIV, se c'è un unico, grande merito che riconosco al minuscolo Margolis è di aver cacciato una balla gigante a quelli di "The Lancet" (mica poco!) per rubare una copertina con su scritta, tra l'altro, la "parola proibita ‘cure’" (*). Così, ha infatti praticamente costretto la Siliciano (cui altrimenti, essendo una seria, credo proprio non sarebbe mai venuto in mente di imbrattare "carta specializzata" per dimostrare che una cosa che sapeva già che non funzionava effettivamente non funzionava) a fare a pezzi l'acido valproico, impedendo di riflesso a tanti suoi "cari colleghi" di tirare avanti per secoli col trucchetto già descritto (anche se, almeno fino a non molto tempo fa, gli "allegri canadesi", grandISSIMI "marciatori", avevano lo stesso in ballo una sperimentazione clinica - non so se solo sulla "carta" di clinicaltrials.gov o vera e propria - di questa acqua fresca).

Per finire, una precisazione. Da quanto ho scritto, si potrebbe pensare che il vizietto del "marciarci su" riguardi solo la ricerca di base o, comunque, "profondamente innovativa". Non è così. Si può marciare, e molto, anche sulla clinica ordinaria. A questo proposito, grazie alla segnalazione di Dora risalente a qualche giorno fa, ho scorso il thread sui "Less Drugs Regimens"/LDR (ecco l'ultima "etichetta" che gli avevano appiccicato e non ricordavo!). Beh, di esempi di disvelamento dell'arcinoto, di ri-ri-ri-...-riscoperte dell'acqua calda e di fritture d'aria sfacciate come questa se ne trovano pochi: è sorprendente che, quando si sa ormai da ANNI E ANNI che il Kaletra regge in monoterapia, regga anche abbinato a qualunque altro antiretrovirale (che non lo antagonizzi, naturalmente)? O, invece, che il Reyataz, che da solo non sta in piedi, abbia bisogno di essere più o meno puntellato (già si era visto benissimo con la storia del booster di ritonavir)? Ma soprattutto: LE "TABELLINE DI SILICIANO" coi potenziali inibitori istantanei di tutte le combinazioni di antiretrovirali possibili e immaginabili LE HA VISTE NESSUNO??? E i loro profili di resistenza, con relative "barriere genetiche", sono forse un mistero? E ancora: qualche infettivologo clinico non dico ottimo ma decente, capace di interpretare le linee-guida cum grano salis, l'ha mai conosciuto nessuno? Che ai pazienti che, per fatalità, avevano cominciato a prendere gli antiretrovirali nella (brevissima) "epoca dei due farmaci" (e due NRTI, quindi farmaci ben lungi dalla potenza anche del più sgrauso degli IP o degli NNRTI!), e che tuttavia teneveno botta solo con questi (anche per decenni), nessun infettivologo appunto decente si è mai sognato di cambiare la terapia con una triplice solo "perché lo dicevano le linee guida" lo svelo io adesso?

Per carità, sono il primo a riconoscere che, in una stronzata imprevedibile come la "scienza medica", tutto va verificato "nel mondo reale" perché le sorprese sono all'ordine del giorno, ma far passare per una "rivoluzione" 'sta storia degli LDR è da vergogna (anche se, come aveva titolato ai tempi la solita Nadir-leccaculidanarosiopotenti, persino l'Atripla era stato una "rivoluzione", quando sarebbe bastato dare in mano a una scimmia una pillola di Truvada, una di Sustiva e una goccia di colla di pesce per appiccicarle insieme e l'Atripla l'avrebbe fatto anche lei!).

(*)
Immagine
La copertina di "The Lancet" con la balla di Margolis (Lancet. 2005 Aug 13-19;366(9485))


P.S. Mi rendo conto che il post è prolisso, non sempre chiaro e scritto abbastanza da cani, ma non sono riuscito a far di meglio. Chiedo scusa per la fatica supplementare a chi vorrà leggerlo ugualmente.



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Re: [STUDI] "Bryologs": briostatina sintetica (Paul Wender)

Messaggio da Dora » domenica 22 luglio 2012, 21:30

Una precisazione e un aggiornamento a un post che non è per niente (per niente!) confuso, ma anzi condivisibile credo dalla prima all'ultima sacrosanta ragione di nausea/preoccupazione/stanchezza:
Leon ha scritto:Sappiamo tutti che le terapie usate per eradicare l'HCV hanno fatto, nel giro di una quindicina d'anni, dei passi da gigante sia in termini di efficacia, sia di tollerabilità, sia di "calibrazione"
Tutto vero, tranne la tollerabilità. Gli effetti collaterali dei due farmaci standard si assommano a quelli dei nuovi farmaci, rendendo la terapia ancora più pesante; è per questo che tutti quelli che se lo possono permettere stanno aspettando con trepidazione che si possa tentare una terapia interferon-free.
Tornando all'HIV, se c'è un unico, grande merito che riconosco al minuscolo Margolis è di aver cacciato una balla gigante a quelli (mi pare) di Science per rubare una copertina con su scritto "Cure?" (o qualcosa di molto simile - non ricordo più di preciso). Così, ha infatti praticamente costretto la Siliciano (cui altrimenti, essendo una seria, credo proprio non sarebbe mai venuto in mente di imbrattare "carta specializzata" per dimostrare che una cosa che sapeva già che non funzionava effettivamente non funzionava!) a fare a pezzi l'acido valproico, impedendo a tanti suoi "cari colleghi" di tirare avanti per secoli col trucchetto già descritto (anche se, almeno fino a non molto tempo fa, gli "allegri canadesi", grandISSIMI "marciatori", avevano lo stesso in ballo una sperimentazione clinica - non so se solo sulla "carta" di clinicaltrials.gov o vera e propria - di questa acqua fresca).
Mi hai fatto venire la curiosità di controllare le sperimentazioni con VPA.
Ecco la situazione, stando a clinicaltrials.gov:

(1) Lo studio degli "allegri canadesi" (Routy, per la precisione) non è più stato aggiornato da tempo. (2) Uno dei due studi di Margolis è stato sospeso per mancanza di fondi, però ci sono delle ambiguità, perché nella pagina in cui vengono elencati i trial relativi a "Valproic acid + HIV" si dice che "è stato sospeso e ha risultati". (*) (3) L'altro studio di Margolis è stato sospeso e basta.
CONCLUSIONE: di eradicazioni con l'acido valproico non dovremmo mai più sentir parlare.



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Re: [STUDI] "Bryologs": briostatina sintetica (Paul Wender)

Messaggio da Dora » martedì 24 luglio 2012, 20:57

Riporto l'abstract presentato ad AIDS 2012 da Jerome Zack (UCLA) e colleghi di Stanford sugli analoghi di sintesi della briostatina, anche se non dice nulla di più rispetto all'articolo che ha dato inizio al thread. L'unico aspetto da sottolineare, oltre alla somministrazione dei "briologhi" mediante nanoparticelle lipidiche, mi sembra che sia che la briostatina così somministrata ha riattivato il virus latente, senza causare attivazione generalizzata.


Improving means to activate/eliminate latent HIV reservoirs

M. Marsden1, M. Kovochich1, B. DeChristopher2, B. Loy2, A. Schrier2, D. Buehler1, L. Rome1, P. Wender2, J. Zack1

1David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, United States, 2Stanford University, Stanford, United States


Background: One impediment to the cure of HIV disease is the latent viral reservoir in resting memory T lymphocytes. It is thought that this reservoir re-kindles viral infection following cessation of antiretroviral therapy, and that the long-lived nature of this reservoir mandates that drug treatment must be maintained for the lifetime of the infected individual. One way to eliminate this reservoir may be to activate latently infected cells such that virus is expressed and the cells can then be targeted by the immune system or by specific anti-viral reagents. Our study was designed to develop a strategy to minimize activation of bystander cells by promising activating agents, thereby reducing potential toxicity of this approach, and to develop improved activating agents to induce latent viral gene expression.

Methods: Initially the protein kinase C (PKC) activator bryostatin, along with the protease inhibitor nelfinavir, was incorporated into lipid nanoparticles that were engineered to target CD4+ cells. Additional studies are pursuing novel nanoparticles as an improved means of targeting delivery of bryostatin. Finally, to overcome potential limitations of bryostatin, we developed a strategy to synthesize a new family of designed bryostatin analogues.

Results: Targeted lipid nanoparticles activated latent HIV while simultaneously rendering newly released virions non-infectious due to incorporation of the protease inhibitor. These particles preferentially mediated activation of CD4+ cells over that of CD8+ cells. Novel nanoparticles could also incorporate bryostatin and similarly activate target cells, and had certain advantages over liposomes. We tested several synthetic bryostatin analogues which activated latent virus from the J-lat cell line, some with improved activity over the natural compound, and induced a minimal activation phenotype on primary peripheral blood T cells.

Conclusions: Identifying improved activating agents and an enhanced means to deliver these agents may in combination provide a superior approach to eliminate the latent viral reservoir in T cells.



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Re: [STUDI] "Bryologs": briostatina sintetica (Paul Wender)

Messaggio da skydrake » martedì 24 luglio 2012, 21:07

Quanto sono grandi queste particelle una volta che hanno incorporato la briostatina? Riescono a oltrepassare la barriera emato-encefalica?



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Re: [STUDI] "Bryologs": briostatina sintetica (Paul Wender)

Messaggio da Dora » martedì 24 luglio 2012, 21:12

skydrake ha scritto:Quanto sono grandi queste particelle una volta che hanno incorporato la briostatina? Riescono a oltrepassare la barriera emato-encefalica?
Credo di sì. Mi sembra ne avessimo parlato anche l'altro giorno, proprio a proposito di qualche farmaco da portare nel sistema nervoso centrale.

Dall'articolo di Zack del 2011, citato nel primo post - Activation of Latent HIV Using Drug-Loaded Nanoparticles:
  • Incorporation of both a protease inhibitor and latency activator into the same nanoparticle

    One major potential benefit to the use of nanoparticles is the ability to incorporate multiple classes of drugs into the same delivery vehicle. Any HIV purging strategy would be performed in the presence of HAART, but it would be useful to incorporate an antiretroviral drug such as a protease inhibitor into the same particle that is used to activate latent virus to directly introduce higher levels of drug to the cells. Conceptually, this is similar to the idea of HAART intensification during reservoir purging, and it represents a safety feature whereby any virus induced by the nanoparticles to express would produce viral epitopes, but would be inactivated as it exits the host cell. This would allow subsequent targeting by the immune response in the absence of increased production of viable virus. This strategy may be particularly important if particles are developed to enter anatomical sites that are not easily penetrated by some antiretroviral drugs (such as the brain). To this end, we incorporated the protease inhibitor nelfinavir into our nanoparticles along with bryostatin-2 (LNP-Bry-Nel). This particle can effectively inhibit virus spread in a culture of CEM cells. The same particles were also able to stimulate latent HIV expression in J-Lat 10.6 cells. Hence, the LNP-Bry-Nel can effectively stimulate latent virus and also inhibit virus spread, which further exemplifies the potential benefits of using nanoparticles in HIV purging strategies.



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Re: [STUDI] "Bryologs": briostatina sintetica (Paul Wender)

Messaggio da skydrake » martedì 24 luglio 2012, 21:57

Non avevo collegato che fossero le stesse nanoparticelle. Bene



Dora
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Re: [STUDI] "Bryologs": briostatina sintetica (Paul Wender)

Messaggio da Dora » sabato 6 luglio 2013, 9:15

Dora ha scritto:Il gruppo di Paul Wender, a Stanford, lavora all’intersezione fra chimica, biologia e medicina e si occupa da anni di sintetizzare nuovi farmaci.
A loro si deve, nel 2008, la sintesi della prostratina, che consente di non dover estrarre da tonnellate di corteccia di euforbia questo attivatore della protein-chinasi C, un enzima che è parte del processo di riattivazione dell’HIV latente nei CD4 quiescenti
Dopo aver creato di sintesi la prostratina, Paul Wender e il suo gruppo di Stanford – insieme a Jerome Zack della UCLA - ne hanno creato degli analoghi, come hanno fatto l'anno scorso con la briostatina, e questi stanno dimostrando - sia sui modelli cellulari di latenza, sia in CD4 prelevati da persone con HIV soppresso dalla ART - di essere notevolmente più potenti della sostanza di partenza.
Due composti in particolare – gli analoghi 11c e 11f – hanno indotto l’espressione dell’HIV latente con una potenza fino a 100 volte superiore a quella della prostratina.

Immagine

La prostratina è molto interessante per risvegliare il virus dalla latenza (secondo un meccanismo diverso da quello degli HDACi), ma è anche assai tossica, quindi poter utilizzare un suo analogo a un dosaggio molto, ma molto inferiore permetterebbe di passare finalmente a sperimentare prima sui topi e poi sull'uomo questa via all'eradicazione dell'HIV. Inoltre, nel caso dovessero emergero tossicità inattese, il fatto che questi analoghi siano sintetici dovrebbe consentire di modificarli facilmente.
Infine, poiché si è visto che la prostratina – come altri attivatori della protein-chinasi C (PKC) - agisce in sinergia con il SAHA, si potrebbe aggredire contemporaneamente la latenza da due strade diverse, con somministrazione di questi farmaci per periodi abbastanza brevi da non riuscire a causare effetti collaterali importanti.





Abstract: Highly potent, synthetically accessible prostratin analogs induce latent HIV expression in vitro and ex vivo.



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