HIVforum.info

Non riesco a capire esattamente in cosa dovrebbe consistere la terapia funzionale che vorrebbero ottenere. Se ho letto bene, dopo alcuni mesi dalla sospensione della ART tutte le scimmie a cui era stato somministrato l'anticorpo hanno avuto un rebound della viremia. La terapia quindi dovrebbe consistere in ripetute somministrazioni dell'anticorpo in sostituzione dei farmaci x il mantenimento del livello di irrilevabilità?

admeto ha scritto:Non riesco a capire esattamente in cosa dovrebbe consistere la terapia funzionale che vorrebbero ottenere. Se ho letto bene, dopo alcuni mesi dalla sospensione della ART tutte le scimmie a cui era stato somministrato l'anticorpo hanno avuto un rebound della viremia.

Però alle scimmie non è stato dato nessun farmaco anti-latenza.
Per adesso, l'obiettivo della sperimentazione clinica sarà solo di vedere se l'anticorpo anti-PD-L1 è ben tollerato, se migliora le risposte immuni HIV-specifiche e se si verifica qualche variazione a livello di viremia residua.
Non credo che ci sarà una sospensione della ART per vedere che cosa accade del rebound viremico. Questo penso che si vedrà solo in un trial successivo, in cui magari sarà utilizzata anche una qualche sostanza che risvegli l'HIV latente nel reservoir, fra quelle che BMS sta studiando, o fra quelle già note - non so, magari un HDACi più potente del vorinostat, tipo il panobinostat o la romidepsina.
Se, unendo l'anti-PD-L1 e il farmaco antilatenza in persone con viremia soppressa dalla ART, si vedrà che il reservoir latente si svuota e che la viremia resta comunque irrilevabile pur sospendendo la ART, allora si potrà dire che questa è una buona via verso una cura funzionale.

Mettiamola così: l'idea di cura funzionale di BMS è, invece di usare un vaccino terapeutico per rinforzare le reazioni CTL, di usare il suo anticorpo anti-PD-L1 e - in più - qualcosa che risvegli l'HIV latente. Insomma, anche BMS ha imparato la lezione di Siliciano che non basta risvegliare il reservoir latente per arrivare all'eradicazione e la declina a modo suo.

Dora ha scritto:vittoria di Bristol-Myers Squibb nella gara con Merck[/b][/url] per vedere chi arriva primo a sperimentare su uomini un anticorpo anti-PD-1 o anti PD-L1 all’interno di una strategia di cura dell’infezione da HIV.

Speriamo che in questa gara a colpi di anticorpi scenda presto anche la Gilead, sperimentando il prima possibile i suoi anticorpi monoclonali altamente immunizzanti...

Dora ha scritto:In base ai risultati descritti, BMS ha dunque in partenza per inizio 2014 un trial (ACTG-5326) il cui obiettivo è arrivare a una cura funzionale dell’infezione da HIV: Safety, Pharmacokinetics and Immunotherapeutic Activity of an Anti-PD-L1 Antibody (BMS-936559) in HIV-1 Infected Subjects on Suppressive cART: a Pilot, Double-Blind, Placebo-Controlled, Single Ascending Dose Study.

Il team di ricercatori che presiederà alla sperimentazione è di tutto rispetto: Joe Eron e Cynthia Gay della University of North Carolina, Chapel Hill, Ronald Bosch di Harvard, John Coffin della Tufts, Richard Koup degli NIH, e John Mellors della University of Pittsburg.

Le ipotesi da cui la sperimentazione partirà sono che singole dosi dell’anticorpo monoclonale anti-PD-L1

• - saranno sicure e ben tollerate dai pazienti con HIV-1 e viremia plasmatica soppressa dalla ART;
  - miglioreranno le risposte immuni HIV-1 specifiche, che a loro volta promuoveranno la distruzione delle cellule che esprimono l’HIV-1 e
  - ridurranno la viremia persistente.

Ed eccolo il trial (n. NCT02028403), iscritto in ClinicalTrials il 3 di gennaio e diretto da Joseph Eron, University of North Carolina, Chapel Hill:



Di tipo "interventional". Uno studio di fase I, randomizzato, in doppio cieco e con placebo.
I 48 pazienti previsti saranno divisi in tre coorti, con relativa coorte placebo, per tre diversi dosaggi di una singola infusione di BMS-936559: 0,3, 3 e 10 mg/kg. Le tre coorti saranno arruolate in sequenza, in modo da dar tempo ai ricercatori di valutare i dati sulla sicurezza del BMS-936559 prima di arruolare i volontari della coorte successiva.

1. Misurazioni e valutazioni primarie:

• - verificarsi di eventi avversi di grado 3 o superiori (sintomi, tossicità di laboratorio o eventi clinici probabilmente connessi al farmaco studiato) - dal momento della somministrazione fino ai 28 giorni successivi;
  - verificarsi di eventi avversi di grado 1 o superiori;
  - frequenza dei CD8 Gag-specifici;
  - HIV RNA misurato mediante Single Copy Assay al basale e dopo il trattamento.

Per marzo 2015 si prevede di avere i dati relativi agli obiettivi primari dello studio.

2. Misurazioni e valutazioni secondarie:

• - parametri farmacocinetici e farmacodinamici;
  - HIV DNA al basale e dopo il trattamento;
  - proporzione sul totale dei CD8 Gag-specifici delle cellule che esprimono PD-1, PD-L1 e altri marker di esaurimento cellulare;
  - molti altri parametri connessi sia allo stato infiammatorio, sia alle dimensioni del reservoir latente.

BMS avrà anche vinto la gara contro Merck per chi inizia per prima un trial clinico su qualche anti-PD-1 in persone con infezione da HIV, ma è Merck ad avere vinto la gara per il primo anti-PD-1 approvato per la commercializzazione.
Oggi, infatti, l'FDA ha approvato Keytruda (pembrolizumab, ovvero l'MK-3475 che doveva sperimentare Hiroyu Hatano in un trial ACTG). Si tratta di un anticorpo monoclonale che blocca l'interazione fra la PD-1 e i suoi ligandi, PD-L1 e PD-L2 ed è stato approvato per il trattamento del melanoma avanzato.
Non è un farmaco privo di tossicità, ma è il primo della serie e credo che non sarà troppo difficile convincere qualche comitato etico a consentirne la sperimentazione off label, sia contro l'iperattivazione immunitaria persistente anche in persone con viremia soppressa dalla ART, sia in una strategia di eradicazione dell'HIV.




Fonti:

• - il comunicato stampa dell'FDA: FDA approves Keytruda for advanced melanoma;
  - quello di Merck, con molti dettagli sul nuovo farmaco: Merck Receives Accelerated Approval of KEYTRUDA® (pembrolizumab), the First FDA-Approved Anti-PD-1 Therapy.

"BMS avrà anche vinto la gara contro Merck per chi inizia per prima un trial clinico su qualche anti-PD-1 in persone con infezione da HIV, ma è Merck ad avere vinto la gara per il primo anti-PD-1 approvato per la commercializzazione." Dora

Intanto Glaxo e Pfizer tramite Viiv con il Dolutegravir ora toglieranno quote di Mercato a tutti in particolare a Gilead.
La Magia del Dolutegravir potrebbe esserci ma indiretta perchè sul mercato è il farmaco migliore di tutti (come se fosse un livello sopra), mi chiedo cosà stanno pensando di fare nei prossimi 2-4 anni Gilead, Merck e Bristol ? In questa situazione in cui nella ricerca sull' HIV si sta creando una volatilità crescente? (In situazioni di volatilità crescente i rischi di investire i soldi e perderli aumentano, ma aumenta anche lo stress dei decisori perchè percepiscono la situazione del mercato dei farmaci per l'HIV più rischiosa).
Volatilità che è anche deteminata da i molti studi privati (con molti soldi chiesti al Mercato da parte di società private Biotech quotate, come ad esempio: Bionor, Sangamo, Callimune, etc, ma ce ne sono altre finanziate con soldi pubblici a più stadi di avanzamento, quindi, pianificare investimenti diventa difficile per tutti, non siamo più ai primi anni in cui si sono diffusi gli antiretrovirali in cui bastava produrli e si passava alla cassa.
Il Dolutegravir ha aumentato questa volatilità ed è come un Totem che si erge al centro di una di un campo da gioco ben visibile da tutti.
Il possibile vantaggio indiretto del Dolutegravir per noi è una ulteriore spinta ad una accelerazione spontanea della ricerca.
Il cui primo obiettivo minimo è portate sul mercato qualcosa di simile o migliore del Dolutegravir (Sono certo con le sensazioni che qualcuno o più di uno ce la farà.)

E speriamo che il Vaccino di Picker (2024) che lui dice potrebbe curare, sia più utile ad altri.

Pare che il trial della BMS sia già annunciato come un mezzo fallimento. Nel programma del CROI 2015 ho letto un titolo preoccupante: Blockade of PD-L1 Does Not Reverse HIV Latency in CD4+ T Cells Ex Vivo

Cosa voglia esattamente dire non lo so ma pare che il PD-L1 non faccia nulla al reservoir in un modello ex vivo. Non so se questi dati sono applicabili anche al trial su umani in corso o se si tratta di uno studio separato.

Datex ha scritto:Pare che il trial della BMS sia già annunciato come un mezzo fallimento. Nel programma del CROI 2015 ho letto un titolo preoccupante: Blockade of PD-L1 Does Not Reverse HIV Latency in CD4+ T Cells Ex Vivo

Cosa voglia esattamente dire non lo so ma pare che il PD-L1 non faccia nulla al reservoir in un modello ex vivo. Non so se questi dati sono applicabili anche al trial su umani in corso o se si tratta di uno studio separato.

Vedremo la presentazione di Elizabeth Fyne nei prossimi giorni. Intanto, una anticipazione fatta da BMS al Community Cure Research Workshop è abbastanza preoccupante: da quanto ha raccontato Stephen Mason, al di là dei risultati molto modesti visti sulla riduzione della viremia in un trial sui macachi, pare che il trial su esseri umani sia stato fermato, perché un parallelo studio su topi cui l'anti PD-L1 era stato somministrato ad alte dosi e per un periodo prolungato ha causato tossicità significative.
Questo va unito al fatto che si è visto che gli HDACi testati finora hanno funzionato poco o niente. Di qui la necessità per BMS di modulare meglio la sua strategia di cura.
Speriamo che durante il congresso le cose vengano raccontate con qualche dettaglio in più.

• 

probabilmente mi sfugge qualcosa ma questo anticorpo non viene già usato nella cura contro il cancro? è quindi già approvato o no? se è cosi come mai ora si notano questi effetti collaterali?

nei trattamenti antitumorali si accettano tossicità che sono considerate inaccettabili in quasi ogni altro ramo della medicina: si combatte per la vita, per prolungarla anche solo di pochi mesi o per impedire che una neoplasia inneschi la spirale che mette in pericolo la vita, quindi "tutto è lecito"... noi invece siamo "fortunati", da quasi vent'anni la nostra sopravvivenza è assicurata dalla HAART, e possiamo discutere di effetti collaterali.

Tieni pure conto del fatto che molti “fattori confondenti” possono operare nella valutazione dello stato generale di un paziente e degli effetti collaterali di una terapia, in buona sostanza si sapeva che il farmaco aveva degli effetti collaterali, ma in “altri” pazienti, e non si sapeva quindi quale sarebbe stata la portata in pazienti come quelli dell’HIV.