Anticancro che blocca PD-1 e PD-L1 rinforza sistema immune

[Dora]

@giovane888

Puoi trovare il trial cui sta partecipando Perrault? Perché da quello che hai postato non capisco niente. Grazie.

[Dora]

Che cosa accadrebbe se si provasse a diminuire il dosaggio di anti-PD-1? I possibili effetti avversi sarebbero limitati, ma continuerebbe ad essere efficace contro il reservoir di HIV?
Ecco perché sta partendo una nuova sperimentazione clinica, questa volta in persone che hanno solo HIV e nessun cancro, persone che non devono avere un elenco molto lungo di possibili altre patologie o alterazioni di tantissimi marker. In sostanza persone in ottima salute e con HIV perfettamente controllato dalla cART:

Low Dose Nivolumab in Adults Living With HIV on Antiretroviral Therapy (NIVO-LD)

Perché il nivolumab, che ha fatto poco contro il reservoir e a basso dosaggio rischia di fare ancor meno, invece del pembrolizumab, che invece sembra aver funzionato meglio? Non ne ho idea, forse soltanto perché i buoni risultati del pembrolizumab sono arrivati solo adesso, o forse per ragioni di tossicità, o altro. Forse un trial clinico su pembrolizumab è in arrivo.
In ogni caso, il trial che sta iniziando adesso ha un'impostazione assai complessa, con diversi step e due coorti, in parte randomizzato in triplo cieco e con placebo, in parte in aperto. Studierà un gran numero di marker del reservoir, ma prevede anche un periodo di sospensione della cART.
Sarà su 42 persone, si svolgerà a Melbourne e si completerà nel gennaio 2024.

Navigando in ClinicalTrials.gov ho scoperto che ci sono ben due sperimentazioni su pembrolizumab in persone con infezione da HIV (e solo quella), entrambe degli NIH:

1. A Single Dose of Pembrolizumab in HIV-Infected People - A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of a Single Dose of Pembrolizumab in HIV-Infected Patients (PIPPIN Study).

2. PD-1 Inhibition to Determine CNS Reservoir of HIV-Infection

Quel che mi lascia un po' perplessa è che entrambe sono state iscritte nel 2017 (la prima a dicembre, la seconda ad agosto) e entrambe sono in fase di reclutamento pazienti. Da 2 anni a questa parte potrebbe essere stato il Covid a bloccare tutto, ma che cosa è accaduto da metà 2018 (l'effettivo inizio, stando al protocollo) a marzo 2020? Non riuscivano a trovare volontari? Sembrano un po' essersi perse per strada.

[giovane888]

@giovane888

Puoi trovare il trial cui sta partecipando Perrault? Perché da quello che hai postato non capisco niente. Grazie.

ti riporto il post di Dora di un'altro topic:
Il trial cui si riferisce Tom Perrault è questo:

Combinatorial Therapy to Induce an HIV Remission - (Combinatorial Therapy With a Therapeutic Conserved Element DNA Vaccine, MVA Vaccine Boost, TLR9 Agonist and Broadly Neutralizing Antibodies: a Proof-of-concept Study Aimed at Inducing an HIV Remission)

È stato iscritto in ClinicalTrials.gov ad aprile dell'anno scorso, da novembre la pagina non è stata aggiornata ed è in fase di reclutamento dei partecipanti.
Sponsorizzato dalla University of California, San Francisco e finanziato anche dal programma di ricerca di una cura di amfAR, è una sperimentazione di fase I/II, in cui 20 persone con HIV ben controllato ricevono lo stesso trattamento in fasi successive, senza che ci sia un gruppo di controllo:

- Interleuchina-12 (IL-12)
- vaccino terapeutico MVA62B
- una singola dose dei due anticorpi neutralizzanti ad ampio spettro VRC07-523LS e 10-1074
- l'agonista del TLR9 lefitolimod (MGN1703)
- sospensione della cART
- follow up per 46 settimane e, se tutto va bene, complessivamente per 86 settimane

È, come si evince, un trial estremamente complesso e ambizioso, che va nella direzione di interventi plurimi e diversificati in cui vedremo necessariamente andare le sperimentazioni future, e la sua conclusione è per fine 2024.
Davvero un peccato l'assenza di gruppo di controllo e di divisione in bracci in cui si fanno interventi parziali per metterli a confronto con il trattamento completo. È vero che il confronto verrà senz'altro fatto con i precedenti risultati dei trial sul lefitolimod e sul vaccino, e soprattutto con il trial TITAN. Ma resterà sempre il dubbio sulla scelta dei partecipanti e sui metodi per misurare i risultati ottenuti (questo, a mio parere, uno degli enormi bias in queste ricerche sulla cura).

questo il link del trial clinico:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT ... w=2&rank=1

[giovane888]

Che cosa accadrebbe se si provasse a diminuire il dosaggio di anti-PD-1? I possibili effetti avversi sarebbero limitati, ma continuerebbe ad essere efficace contro il reservoir di HIV?
Ecco perché sta partendo una nuova sperimentazione clinica, questa volta in persone che hanno solo HIV e nessun cancro, persone che non devono avere un elenco molto lungo di possibili altre patologie o alterazioni di tantissimi marker. In sostanza persone in ottima salute e con HIV perfettamente controllato dalla cART:

Low Dose Nivolumab in Adults Living With HIV on Antiretroviral Therapy (NIVO-LD)

Perché il nivolumab, che ha fatto poco contro il reservoir e a basso dosaggio rischia di fare ancor meno, invece del pembrolizumab, che invece sembra aver funzionato meglio? Non ne ho idea, forse soltanto perché i buoni risultati del pembrolizumab sono arrivati solo adesso, o forse per ragioni di tossicità, o altro. Forse un trial clinico su pembrolizumab è in arrivo.
In ogni caso, il trial che sta iniziando adesso ha un'impostazione assai complessa, con diversi step e due coorti, in parte randomizzato in triplo cieco e con placebo, in parte in aperto. Studierà un gran numero di marker del reservoir, ma prevede anche un periodo di sospensione della cART.
Sarà su 42 persone, si svolgerà a Melbourne e si completerà nel gennaio 2024.

Navigando in ClinicalTrials.gov ho scoperto che ci sono ben due sperimentazioni su pembrolizumab in persone con infezione da HIV (e solo quella), entrambe degli NIH:

1. A Single Dose of Pembrolizumab in HIV-Infected People - A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of a Single Dose of Pembrolizumab in HIV-Infected Patients (PIPPIN Study).

2. PD-1 Inhibition to Determine CNS Reservoir of HIV-Infection

Quel che mi lascia un po' perplessa è che entrambe sono state iscritte nel 2017 (la prima a dicembre, la seconda ad agosto) e entrambe sono in fase di reclutamento pazienti. Da 2 anni a questa parte potrebbe essere stato il Covid a bloccare tutto, ma che cosa è accaduto da metà 2018 (l'effettivo inizio, stando al protocollo) a marzo 2020? Non riuscivano a trovare volontari? Sembrano un po' essersi perse per strada.

infatti chissà se tra i meandri di internet si riesca ad evincere come sono andati o dove sono andati a finire...

[Dora]

giovane888

Puoi trovare il trial cui sta partecipando Perrault? Perché da quello che hai postato non capisco niente. Grazie.

ti riporto il post di Dora di un'altro topic:
Il trial cui si riferisce Tom Perrault è questo:

Combinatorial Therapy to Induce an HIV Remission - (Combinatorial Therapy With a Therapeutic Conserved Element DNA Vaccine, MVA Vaccine Boost, TLR9 Agonist and Broadly Neutralizing Antibodies: a Proof-of-concept Study Aimed at Inducing an HIV Remission)

Giovane, grazie, sto invecchiando e avevo dimenticato che di Tom Perrault tu ed io avevamo parlato lo scorso settembre.
Allora ... non c'è gruppo di controllo che prenda placebo, quindi sappiamo che Tom ha seguito il regime a base di IL-12 + vaccino terapeutico MVA62B + 2 bNAbs (VRC07-523LS e 10-1074) + lefitolimod (MGN1703), poi ha sospeso la cART, preso ancora una dose di anticorpi, e il grafico dopo la sospensione è quello che hai postato qui.
Per comodità:



Per ben 4 mesi la viremia è rimasta irrilevabile e al rebound prima è arrivata a 1400 copie e poi ha cominciato a scendere, come se il sistema immunitario stesse riacquistandone il controllo? Ottima, ottima notizia davvero! Certo, quel protocollo è una bomba (escluderei lo si possa combinare con altro, specie farmaci tossici come gli inibitori del checkpoint), ma pare che le tossicità siano state limitate.
Tu sai qualcosa di più della storia dell'infezione di Tom? Da che set point partiva? È ben diverso un rebound a 1400 copie se partiva da 1000, da 10.000 o da >100.000 prima dell'inizio della cART.
In ogni caso, una rondine non fa primavera, ma vederla volare allarga il cuore.

[Dora]

Navigando in ClinicalTrials.gov ho scoperto che ci sono ben due sperimentazioni su pembrolizumab in persone con infezione da HIV (e solo quella), entrambe degli NIH:

1. A Single Dose of Pembrolizumab in HIV-Infected People - A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of a Single Dose of Pembrolizumab in HIV-Infected Patients (PIPPIN Study).

2. PD-1 Inhibition to Determine CNS Reservoir of HIV-Infection

Quel che mi lascia un po' perplessa è che entrambe sono state iscritte nel 2017 (la prima a dicembre, la seconda ad agosto) e entrambe sono in fase di reclutamento pazienti. Da 2 anni a questa parte potrebbe essere stato il Covid a bloccare tutto, ma che cosa è accaduto da metà 2018 (l'effettivo inizio, stando al protocollo) a marzo 2020? Non riuscivano a trovare volontari? Sembrano un po' essersi perse per strada.

infatti chissà se tra i meandri di internet si riesca ad evincere come sono andati o dove sono andati a finire...

Sono trial gestiti dagli NIH e non da qualche oscuro gruppo di ricerca cinese, quindi confido che ne verrà dato conto quando ci saranno dei risultati.
Le due pagine in ClinicalTrials.gov sono state aggiornate la prima a luglio 2021 e la seconda a inizio di quest'anno, quindi sono trial attivi (questa la storia delle modifiche della pagina del primo e del secondo). Per sapere come vanno, dovremo aspettare un po', ma l'importante è che sembra si stiano muovendo.

[giovane888]

giovane888

Puoi trovare il trial cui sta partecipando Perrault? Perché da quello che hai postato non capisco niente. Grazie.

ti riporto il post di Dora di un'altro topic:
Il trial cui si riferisce Tom Perrault è questo:

Combinatorial Therapy to Induce an HIV Remission - (Combinatorial Therapy With a Therapeutic Conserved Element DNA Vaccine, MVA Vaccine Boost, TLR9 Agonist and Broadly Neutralizing Antibodies: a Proof-of-concept Study Aimed at Inducing an HIV Remission)

Giovane, grazie, sto invecchiando e avevo dimenticato che di Tom Perrault tu ed io avevamo parlato lo scorso settembre.
Allora ... non c'è gruppo di controllo che prenda placebo, quindi sappiamo che Tom ha seguito il regime a base di IL-12 + vaccino terapeutico MVA62B + 2 bNAbs (VRC07-523LS e 10-1074) + lefitolimod (MGN1703), poi ha sospeso la cART, preso ancora una dose di anticorpi, e il grafico dopo la sospensione è quello che hai postato qui.
Per comodità:



Per ben 4 mesi la viremia è rimasta irrilevabile e al rebound prima è arrivata a 1400 copie e poi ha cominciato a scendere, come se il sistema immunitario stesse riacquistandone il controllo? Ottima, ottima notizia davvero! Certo, quel protocollo è una bomba (escluderei lo si possa combinare con altro, specie farmaci tossici come gli inibitori del checkpoint), ma pare che le tossicità siano state limitate.
Tu sai qualcosa di più della storia dell'infezione di Tom? Da che set point partiva? È ben diverso un rebound a 1400 copie se partiva da 1000, da 10.000 o da >100.000 prima dell'inizio della cART.
In ogni caso, una rondine non fa primavera, ma vederla volare allarga il cuore.

Ricordo che ne discusse nelle stories, che però non ho fatto screenshot. Doveva essere nell’ordine delle centinaia di migliaia di copie. Peraltro nel grafico manca l’ultima rilevazione che è 198.

Comunque è sempre dispobile, anche mandandogli un dm risponde. La sua viremia credo sia controllata ogni settimana da quando ha avuto la risalita e credo che aggiornerà i valori volta per volta.


Di tutte le altre persone credo sia l’unico che posta tutto di quello che avviene (si faceva le foto mentre venivano fatte le infusioni) quindi un punto diverso di una terapia molto complessa.

[Dora]

La sua viremia credo sia controllata ogni settimana da quando ha avuto la risalita e credo che aggiornerà i valori volta per volta.

Benissimo! Tu continua a seguirlo e se ci sono sviluppi interessanti aggiorniamo il thread sul lefitolimod.

[ninconanco]

Salve, volevo fare questa domanda da un po. Se si sospendesse la terapia, ci sarebbe una risalita della viremia ed immagino fino ad assestarsi ad un valore costante, senza mai azzerarsi. Allo stesso tempo finche si mantiene un buon rapporto CD4/CD8, a noi cosa importerebbe più dell'hiv?

[Dora]

Salve, volevo fare questa domanda da un po. Se si sospendesse la terapia, ci sarebbe una risalita della viremia ed immagino fino ad assestarsi ad un valore costante, senza mai azzerarsi. Allo stesso tempo finche si mantiene un buon rapporto CD4/CD8, a noi cosa importerebbe più dell'hiv?

Purtroppo questo equilibrio tra CD4 e CD8 non dura e vale per la sospensione della terapia quanto valeva prima di iniziarla: nella stragrande maggioranza delle persone (tutte quelle che non sono elite controller), il virus lasciato libero di replicarsi distrugge i CD4 e rende disfunzionali i CD8. Alla lunga, questo porta all'AIDS.