[SUCCESSI] Il paziente tedesco II

[Dora]

Da ignorante in materia posso chiederti una cosa?
Adesso è completamente guarito viso che non c'è traccia di virus quasi da nessuna parte e non prende farmaci da 30 mesi: ma come mai i CD4 sono così bassi sia numericamente che percentualmente? Cioè 430 CD4 e un 23.5% sono bassi o sbaglio? È la stessa percentuale che ho io che ero in AIDS 3 anni fa e ho tanto di stellina sul referto.
La sua ratio cd4-cd8 quanto è?

Il rapporto CD4/CD8 non è riportato nell'articolo su Lancet.
Credo che il recupero immunologico non sia completo (o non lo fosse a poco più di due anni dal trapianto) perché Adam è anzitutto un malato oncoematologico. La cura dell'HIV è stata una ricaduta positiva del trapianto fatto per curare altro. Forse ora la situazione è migliorata, o forse ci vorranno altri anni, o forse questo è il massimo cui arriverà. Come traspare dal suo post per il quinto anniversario, non deve essere tutto a posto, sembra che ancora stia affrontando qualche problema. È vivo a 5 anni dal trapianto e questo è il maggiore successo, con una malattia come una leucemia mieloide acuta.

[Dora]

Dal CROI 2022 in partenza la settimana prossima, una grande notizia:

Dalla Oral Abstract Session-5 HIV RESERVOIRS AND CURE STRATEGIES, la notizia che c'è una terza persona guarita mediante trapianto di staminali CCR5 negative, questa volta una donna:

65 HIV-1 REMISSION WITH CCR5Δ32Δ32 HAPLO-CORD TRANSPLANT IN A US WOMAN: IMPAACT P1107

Di questa donna - arruolata nel trial IMPAACT P1107 (Effects of Cord Blood Transplantation With CCR5Δ32 Donor Cells on HIV Persistence) - abbiamo cominciato a sentir parlare nel 2018, quando il suo caso fu presentato a un congresso di ematologia e il relativo poster pubblicato su Blood:

CCR5 delta32 Cord & Haploidentical Grafts: Allogeneic Stem Cell Transplant for HIV+ /AML Patient: A Case Report from the Impaact P1107 Observational Study

Vediamo quel poster nei dettagli e la settimana prossima vedremo che cosa effettivamente confermeranno i ricercatori al CROI.

Viene presentato il caso di un trapianto di staminali in una donna con HIV e concomitante leucemia mieloide acuta. Si tratta però di un trapianto un poco diverso rispetto a quelli subiti dal Berlin e dal London Patient, perché in questo caso la donna ha ricevuto due tipi di staminali (haplo-cord): in parte cellule CD34 ricavate dal sangue periferico e aploidentiche, cioè da un donatore che era compatibile soltanto a metà, in parte cellule staminali CCR5Δ32 ricavate dal sangue di un cordone ombelicale e compatibili per 5 HLA su 8. Questo è un aspetto molto interessante, perché potrebbe allargare il numero di potenziali trapiantati anche a persone per le quali non si trovino donatori completamente compatibili (le staminali che si ricavano dai cordoni ombelicali sono, come è ovvio, poche, insufficienti per trapianti in adulti).

La donna, una afro-americana di 60 anni, è stata diagnosticata HIV positiva nel 2013 e ha iniziato subito un regime di cART composto da tenofovir, emtricitabina e raltegravir. La sua viremia prima della terapia era arrivata a 1 milione di copie/ml, i suoi CD4 erano 980 e la sua infezione era relativamente asintomatica.
Nel marzo 2017 le è stata diagnosticata una leucemia mieloide acuta e la cART è stata cambiata in una combinazione di abacavir, lamivudina e dolutegravir. Dopo un ciclo di induzione di chemioterapia standard (idarubicina + citarabina) seguito da un ciclo di consolidamento (citarabina ad alte dosi - HyDAC), la leucemia era in remissione e nell'agosto 2017 si è deciso di farle un trapianto.
La terapia di condizionamento è stata fludarabina + melfalan + Total Body Irradiation + profilassi immunosoppressiva contro la Graft vs Host Disease (GvHD) a base di anticorpi monoclonali, mofetil micofenolato e tacrolimus.
A 10 e 16 giorni dal trapianto neutrofili e piastrine avevano attecchito e il 16 giorno la donna è stata dimessa.
Due mesi dopo il trapianto si è riattivato il CMV, invece non si è riattivato l'EBV e non c'è stata GvHD (questo è un aspetto molto interessante e spero che al CROI se ne discuterà, perché nei due casi di persone che hanno eradicato il virus dopo trapianto di staminali difettive la Graft c'è stata, eccome, e si è supposto un suo effetto non solo contro la leucemia, ma anche contro il virus residuo eventualmente rimasto dopo il condizionamento).
La viremia di HIV è rimasta irrilevabile e il regime di cART dopo il trapianto è stato lo stesso di prima dell'intervento.
A 6 mesi dal trapianto la leucemia era in remissione e tale è rimasta fino al 2018, circa 1 anno dopo il trapianto, quando il caso è stato reso pubblico.
Il chimerismo si è progressivamente assestato sul 100% delle cellule.
La ripresa di CD4, CD8, NK e CD19 ha raggiunto livelli di normalità.
A un anno dal trapianto la donna aveva ripreso la sua vita normale.
Prima del trapianto è stato misurato il reservoir latente di HIV, mentre la viremia nel sangue è rimasta costantemente a livelli irrilevabili.

Il poster del 2018 si conclude qui. Dal titolo del lavoro presentato al prossimo CROI si può ipotizzare che da allora - e sono passati quasi 4 anni - la donna abbia sospeso la cART e non si sia avuto rebound della viremia. Nel titolo si parla di remissione, forse 4 anni non sono sufficienti a pronunciare la parola cura, men che meno eradicazione; oppure ci sono ancora rilevabili tracce di DNA che si teme possano essere ancora capaci di replicazione. In ogni caso, fra pochi giorni ne sapremo di più.

[Dora]

Interessantissimo questo resoconto e questo caso!
L'unica smagliatura in questa storia sono quelle tracce di DNA, come se comunque restino delle "sterili" cellule "compromesse" nell'organismo.

Ma è solo una mia illazione, basata su quanto accaduto con il Berlin Patient. Poi si è visto che quelle tracce di DNA non erano niente, quasi dei fantasmi, solo residui incapaci di replicarsi, e lo si è dichiarato guarito. Speriamo che alla signora sia successa la stessa cosa.
A me quello che intriga è che non abbia avuto neppure un minimo episodio di rigetto. Sono curiosissima di vedere che diranno la settimana prossima.

[Dora]

Interessantissimo questo resoconto e questo caso!
L'unica smagliatura in questa storia sono quelle tracce di DNA, come se comunque restino delle "sterili" cellule "compromesse" nell'organismo.

Ma è solo una mia illazione, basata su quanto accaduto con il Berlin Patient. Poi si è visto che quelle tracce di DNA non erano niente, quasi dei fantasmi, solo residui incapaci di replicarsi, e lo si è dichiarato guarito. Speriamo che alla signora sia successa la stessa cosa.
A me quello che intriga è che non abbia avuto neppure un minimo episodio di rigetto. Sono curiosissima di vedere che diranno la settimana prossima.

Mi incuriosisce anche il fatto che questa donna - di ascendenza africana - avesse viremia alle stelle, CD4 altissimi e praticamente nessun sintomo quando ha iniziato la cART. Forse si era infettata da poco, ma quei due aspetti di solito non vanno insieme, o è alta la viremia o lo sono i CD4. Chissà che il suo sistema immunitario non abbia qualche caratteristica peculiare, magari, chessò, la sottoregolazione del CCR5 sui CD4, che la renda simile a un ospite naturale ... (continuo a fare illazioni, nulla da prendere sul serio)

[Dora]

Sui CD4 in effetti qualcosa non torna perché normalmente sono inversamente proporzionali alla viremia, forse i due valori sono stati presi come riferimento assoluto in momenti diversi, viremia nella sieroconversione e cd4 alla soppressione? Boh

Non credo proprio. Chi ha in cura la signora è molto esperto di HIV, escluderei che abbia fatto un simile pasticcio.

Sui sintomi non ci farei caso, ho sempre sentito dire che i più non ne hanno mai avuti.

Sì sì. Ma fai 1 (VL a 1 milione) +1 (~ 1000 CD4) +1 (~ zero sintomi) e la cosa si fa davvero intrigante.

Non so perché sto continuando a pensare ai sooty mangabeys con quelle viremie altissime, CD4 sempre belli alti e nessun problema. E non so neppure se questa cosa, anche riguardasse davvero questa signora, possa avere la minima rilevanza, tenuto conto che il suo sistema immunitario è stato resettato dal trapianto e in ogni caso un reservoir l'aveva, perché gliel'hanno misurato. Però di staminali CCR5 negative ne ha ricevute poche, solo quelle del cordone, mentre le altre erano wild type e sono servite giusto per il tempo che le staminali "protette" si espandessero e diventassero dominanti (guarda la figura relativa al chimerismo).
Devo ammettere che questo caso mi affascina, ma alla fine spero che le mie "illazioni" siano pensieri sciocchi in libertà, perché preferirei di gran lunga che la signora fosse una persona media, per immaginare che la sua remissione possa essere replicata in molte altre persone.

[Dora]

#CROI2022 - finalmente qualche dettaglio sulla New York Patient: leucemia in remissione da 4 anni, da 14 mesi senza cART, nessun rebound della viremia, nessun reservoir capace di replicazione, perdita degli anticorpi.










In attesa di vedere la presentazione, la storia raccontata da Ben Ryan su NBC News: Scientists have possibly cured HIV in a woman for the first time.

[giovane888]

allego anche il post del new york times, che rende tutto più comprensibile per i non addetti ai lavori:
https://www.nytimes.com/2022/02/15/heal ... ticleShare

sembra una buona notizia, anche se le implicazioni non mi sono del tutto chiare.. leggerò gli articoli da te postati

[Dora]

#CROI2022 - LA NEW YORK PATIENT, LA TERZA PERSONA VEROSIMILMENTE GUARITA DA HIV GRAZIE A TRAPIANTO DI STAMINALI


Riprendo il post dell'8 febbraio scorso che descriveva il contesto di questo caso clinico, perché su Medscape è uscito un articolo che racconta qualcosa di più rispetto ai tweet di ieri sul caso della New York Patient.

Dal CROI 2022 in partenza la settimana prossima, una grande notizia:

Dalla Oral Abstract Session-5 HIV RESERVOIRS AND CURE STRATEGIES, la notizia che c'è una terza persona guarita mediante trapianto di staminali CCR5 negative, questa volta una donna:

65 HIV-1 REMISSION WITH CCR5Δ32Δ32 HAPLO-CORD TRANSPLANT IN A US WOMAN: IMPAACT P1107

Di questa donna - arruolata nel trial IMPAACT P1107 (Effects of Cord Blood Transplantation With CCR5Δ32 Donor Cells on HIV Persistence) - abbiamo cominciato a sentir parlare nel 2018, quando il suo caso fu presentato a un congresso di ematologia e il relativo poster pubblicato su Blood:

CCR5 delta32 Cord & Haploidentical Grafts: Allogeneic Stem Cell Transplant for HIV+ /AML Patient: A Case Report from the Impaact P1107 Observational Study

Vediamo quel poster nei dettagli e la settimana prossima vedremo che cosa effettivamente confermeranno i ricercatori al CROI.

Viene presentato il caso di un trapianto di staminali in una donna con HIV e concomitante leucemia mieloide acuta. Si tratta però di un trapianto un poco diverso rispetto a quelli subiti dal Berlin e dal London Patient, perché in questo caso la donna ha ricevuto due tipi di staminali (haplo-cord): in parte cellule CD34 ricavate dal sangue periferico e aploidentiche, cioè da un donatore che era compatibile soltanto a metà, in parte cellule staminali CCR5Δ32 ricavate dal sangue di un cordone ombelicale e compatibili per 5 HLA su 8. Questo è un aspetto molto interessante, perché potrebbe allargare il numero di potenziali trapiantati anche a persone per le quali non si trovino donatori completamente compatibili (le staminali che si ricavano dai cordoni ombelicali sono, come è ovvio, poche, insufficienti per trapianti in adulti).

La donna, una afro-americana di 60 anni, è stata diagnosticata HIV positiva nel 2013 e ha iniziato subito un regime di cART composto da tenofovir, emtricitabina e raltegravir. La sua viremia prima della terapia era arrivata a 1 milione di copie/ml, i suoi CD4 erano 980 e la sua infezione era relativamente asintomatica.
Nel marzo 2017 le è stata diagnosticata una leucemia mieloide acuta e la cART è stata cambiata in una combinazione di abacavir, lamivudina e dolutegravir. Dopo un ciclo di induzione di chemioterapia standard (idarubicina + citarabina) seguito da un ciclo di consolidamento (citarabina ad alte dosi - HyDAC), la leucemia era in remissione e nell'agosto 2017 si è deciso di farle un trapianto.
La terapia di condizionamento è stata fludarabina + melfalan + Total Body Irradiation + profilassi immunosoppressiva contro la Graft vs Host Disease (GvHD) a base di anticorpi monoclonali, mofetil micofenolato e tacrolimus.
A 10 e 16 giorni dal trapianto neutrofili e piastrine avevano attecchito e il 16 giorno la donna è stata dimessa.
Due mesi dopo il trapianto si è riattivato il CMV, invece non si è riattivato l'EBV e non c'è stata GvHD (questo è un aspetto molto interessante e spero che al CROI se ne discuterà, perché nei due casi di persone che hanno eradicato il virus dopo trapianto di staminali difettive la Graft c'è stata, eccome, e si è supposto un suo effetto non solo contro la leucemia, ma anche contro il virus residuo eventualmente rimasto dopo il condizionamento).
La viremia di HIV è rimasta irrilevabile e il regime di cART dopo il trapianto è stato lo stesso di prima dell'intervento.
A 6 mesi dal trapianto la leucemia era in remissione e tale è rimasta fino al 2018, circa 1 anno dopo il trapianto, quando il caso è stato reso pubblico.
Il chimerismo si è progressivamente assestato sul 100% delle cellule.
La ripresa di CD4, CD8, NK e CD19 ha raggiunto livelli di normalità.
A un anno dal trapianto la donna aveva ripreso la sua vita normale.
Prima del trapianto è stato misurato il reservoir latente di HIV, mentre la viremia nel sangue è rimasta costantemente a livelli irrilevabili.

Il poster del 2018 si conclude qui. Dal titolo del lavoro presentato al prossimo CROI si può ipotizzare che da allora - e sono passati quasi 4 anni - la donna abbia sospeso la cART e non si sia avuto rebound della viremia. Nel titolo si parla di remissione, forse 4 anni non sono sufficienti a pronunciare la parola cura, men che meno eradicazione; oppure ci sono ancora rilevabili tracce di DNA che si teme possano essere ancora capaci di replicazione. In ogni caso, fra pochi giorni ne sapremo di più.

Allora ... ieri dai tweet avevamo avuto conferma che la leucemia della donna è in remissione da quando ha fatto il trapianto, cioè ormai da 4 anni, che ha sospeso la cART da 14 mesi e che da allora sembra essere in remissione anche l'infezione da HIV, al punto tale che non si trova DNA virale capace di replicarsi e innescare nuovi cicli di infezione e che gli anticorpi sono svaniti, cioè la signora è tornata ad essere HIV negativa.






Stanotte, da un articolo di Heather Boerner su Medscape, A Third Person Living With HIV Has Been Cured by Transplant, abbiamo appreso che la donna ha ricevuto diagnosi di HIV quando era nelle primissime fasi dell'infezione ed è stata immediatamente messa in terapia, raggiungendo viremia irrilevabile molto in fretta.
Questo spiega la coesistenza tra viremia alle stelle (1 milione) e CD4 molto alti (~ 1000) e, se naturalmente è un gran bene per la signora, lo è di meno per la speranza di estendere le modalità della sua remissione alla gran parte delle persone con HIV, che ricevono diagnosi e terapia quando ormai sono in fase cronica.

Si conferma che, a parte un piccolissimo blip di DNA virale 14 settimane dopo la sospensione della cART, di virus capace di replicarsi non se ne trova. Yvonne Bryson e colleghi hanno provato a coltivare in laboratorio 75 milioni di cellule della New York Patient, ma di HIV in grado di infettare non ne hanno trovato.

Si conferma che anche una donna e una persona non caucasica può essere curata da HIV mediante trapianto.

Si conferma che si può fare un trapianto con cellule del cordone CCR5Δ32, aiutandole ad attecchire mediante l'aggiunta di altre staminali non CCR5Δ32, che poi scompaiono e lasciano il posto a un sistema immunitario nuovo e resistente a HIV.

Si conferma che la paziente non ha avuto episodi di GvHD, né acuti, né cronici. Questo è un elemento che va a favore dei trapianti autologhi, che la Graft non la possono causare, e di conseguenza di quei trapianti che si stanno studiando adesso con le staminali del paziente modificate mediante editing genetico per renderle resistenti a HIV. È un aspetto di estrema importanza, potenzialmente molto favorevole, sia perché subire episodi di Graft può essere devastante per il paziente e addirittura condurlo alla morte, sia perché se si può fare a meno dell'effetto della Graft contro il virus si rende molto più probabile la remissione di HIV mediante trapianti autologhi. Una cosa che fino ad oggi non era per nulla scontata.

Si conferma che la remissione/cura/eradicazione di HIV comporta la negativizzazione del test anticorpale. Un aspetto la cui importanza non può essere sottovalutata se si ritiene, come ho scritto decine di volte, che lo stigma su questa infezione scomparirà solo quando ci sarà una cura.

Un caso. Solo un altro caso clinico. Ma quanto importante e ricco di informazioni nuove!

[skydrake]

...sia perché se si può fare a meno dell'effetto della Graft contro il virus si rende molto più probabile la remissione di HIV mediante trapianti autologhi. Una cosa che fino ad oggi non era per nulla scontata.

Questa è una considerazione molto interessante. Più che per nulla scontata era altamente incerto, l'effetto Graft era una delle possibili spiegazioni di come questi soggetti si sono sbarazzarti dell'HIV, o perlomeno che l'effetto Graft sembrava aver aiutato a farlo.

[Dora]

...sia perché se si può fare a meno dell'effetto della Graft contro il virus si rende molto più probabile la remissione di HIV mediante trapianti autologhi. Una cosa che fino ad oggi non era per nulla scontata.

Questa è una considerazione molto interessante. Più che per nulla scontata era altamente incerto, l'effetto Graft era una delle possibili spiegazioni di come questi soggetti si sono sbarazzarti dell'HIV, o perlomeno che l'effetto Graft sembrava aver aiutato a farlo.

Sì, è una cosa che ho scritto nei giorni scorsi e sono felice che sia stata confermata.

Stavo aggiungendo una brevissima considerazione al mio ultimo post. La scrivo qui, perché la questione delle staminali da cordone ombelicale è un altro aspetto molto importante di questo trapianto:

Si conferma che si può fare un trapianto con cellule del cordone CCR5Δ32, che hanno la caratteristica positiva di non dover necessariamente essere compatibili al 100%, aiutandole ad attecchire mediante l'aggiunta di altre staminali non CCR5Δ32, che poi scompaiono e lasciano il posto a un sistema immunitario nuovo e resistente a HIV.

Per chi volesse approfondire il trapianto con staminali da cordone in persone con HIV:

Progress toward curing HIV infection with hematopoietic cell transplantation