[SUCCESSI] Il paziente tedesco II

Ricerca scientifica finalizzata all'eradicazione o al controllo dell'infezione.
sun
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Re: [SUCCESSI] Il paziente tedesco II

Messaggio da sun » domenica 31 agosto 2014, 3:30

alfaa ha scritto:Mamma mia trevis che pessimismo :D

Se il massimo che si puo ottenere sono dei vaccini alla ensoli o simili , mi sparerei ora in bocca.

Io anzi credo che siano proprio la cosa meno interessante che stiano studiando... E poi molti studiosi sono concordi nel fatto che una cura funzionale non è lontana. E per quanto mi riguarda questo fottuto virus lo stanno rincorrendo in tanti.. Sono fiducioso anche per qualcosa di piu di una cura funzionale
Questo sta avanti alla Ensoli
non è niente di eclatante però..
sospensione ARV o in combinazione, diminuzione V.L. 0.47 log, aumento CD4.

Inizio fase IIB o III fine 2014

riferimenti:
Fit Biothech
https://osakeannit.fi/files/fitbiotech/presentation.pdf (vedere pag.31 e 32)
http://www.pharmaceutical-technology.co ... 14-4155309
http://www.fitbiotech.com/research_and_development.html



alfaa
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Re: [SUCCESSI] Il paziente tedesco II

Messaggio da alfaa » domenica 31 agosto 2014, 12:54

Si appunto tutti i vaccini in studio, almeno per quello che ho capito io, non è che promettino molto piu di quello della ensoli... Li trovo la cosa meno interessante che stanno studiando, credo che potranno essere molto utili associati ad altro, non da soli. Credo che da solo un vaccino non permetterebbe neanche una cura funzionale, ma magari mi sbaglio



sun
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Re: [SUCCESSI] Il paziente tedesco II

Messaggio da sun » domenica 31 agosto 2014, 17:26

Nel breve e medio termine altri pazienti di Berlino o simili sono una speranza.
Però da qui a tutto il 2016 molti dubbi, perplessità penso che avranno una risposta
perchè i progetti di ricerca in cantiere che dovranno dare risultati sono tanti:
risultati di almeno 10 vaccini terapeutici,
nuovi farmaci,
terapia genica,
nanomolecole,
sostanze che riattivano il virsus latente (tra queste includo anche rapamicina e aurofin),
radioimmunoterapia,
anticorpi neutralizzanti,
terapie che inducono il virus all'autodistruzione,
AlfaInterferone e Peginterferone,
e sicuramente c'è dell'altro che dimentico.



skydrake
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La Graft Versus Host potrebbe non essere la causa

Messaggio da skydrake » venerdì 26 settembre 2014, 10:02

La radioterapia prima del trapianto e quindi la "Graft Versus Host" potrebbe non essere la causa della remissione del paziente tedesco, secondo un team di ricerca della Emory University ad Atlanta, guidato da Guido Silvestri, il quale ha sottoposto sei macachi (infetti con un "SHIV", un SIV modificato) a radioterapia, poi a trapianto di midollo ed osservato il recupero.

Articolo divulgativo:
http://www.medicalnewstoday.com/articles/282924.php

Abstract:
http://www.plospathogens.org/article/in ... at.1004406



Dora
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Re: La Graft Versus Host potrebbe non essere la causa

Messaggio da Dora » venerdì 26 settembre 2014, 16:59

skydrake ha scritto:La radioterapia prima del trapianto e quindi la "Graft Versus Host" potrebbe non essere la causa della remissione del paziente tedesco, secondo un team di ricerca della Emory University ad Atlanta, guidato da Guido Silvestri, il quale ha sottoposto sei macachi (infetti con un "SHIV", un SIV modificato) a radioterapia, poi a trapianto di midollo ed osservato il recupero.

Articolo divulgativo:
http://www.medicalnewstoday.com/articles/282924.php

Abstract:
http://www.plospathogens.org/article/in ... at.1004406
Ti ringrazio di avere ricordato in questo thread il lavoro di Silvestri.
Mi è parso abbastanza interessante da dedicargli un post un poco più completo, quindi ho potuto finalmente aprire un thread specificamente dedicato alle ricerche di Guido Silvestri:

GUIDO SILVESTRI: patogenesi e molte altre cose



Dora
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Re: [SUCCESSI] Il paziente tedesco II

Messaggio da Dora » giovedì 18 dicembre 2014, 8:31

Dora ha scritto:
Dora ha scritto:Gero Hütter e Steven Deeks ci spiegano che il virus ritenuto X4-tropico rilevato in Timothy Brown prima del trapianto non ha potuto reinnescare l'infezione quando, dopo il trapianto, le cellule di Timothy non esprimevano più il corecettore CCR5, ma il CXCR4 sì e non c'era più la ART a bloccare la replicazione dell'HIV, perché quel virus X4 eventualmente sopravvissuto aveva bisogno del CCR5 per potersi replicare.
Sembra quasi brutto dirlo ma, in quella infinita serie di sfortune che hanno costellato i due trapianti di Timothy Brown prima che si potesse parlare di lui come dell'unico uomo al mondo che ha eradicato l'HIV, quella di avere, sì, un virus X4, ma che "si comportava come se fosse R5", è stata una fortuna enorme.
Fortuna che invece non ha avuto un 27enne tedesco, la cui triste storia è raccontata in una lettera pubblicata oggi sul New England Journal of Medicine.
Tre medici dell'università di Duisburg–Essen, Lambros Kordelas, Jens Verheyen e Stefan Esser, hanno infatti descritto il caso di un paziente con HIV e linfoma anaplastico a larghe cellule non controllabile con la chemioterapia, in cui la somma delle sfortune ha prevalso sulla fortuna di aver trovato un donatore di staminali che era sia compatibile, sia omozigote CCR5Δ32.

Prima di fargli il trapianto, i medici hanno valutato il tropismo virale mediante un test genotipico - credo lo stesso di cui Deeks e Hütter parlavano nel lavoro del post precedente - che predice quale corecettore usi il virus, cioè stima la probabilità di sbagliare a classificare un virus R5-tropico come se fosse X4-tropico. Il responso del test fu che l'HIV RNA del paziente era o R5-tropico (tasso di falsa positività 24,7%), o intermedio (tasso di falsa positività 8,2%), mentre il DNA provirale è stato valutato intermedio (tasso di falsa positività 6,6%), o X4-tropico (tasso di falsa positività 4,4%).

Prima del trapianto il paziente ha sospeso la ART, ma dopo sole 3 settimane ha dovuto riprenderla, perché si è trovato con una viremia di 93.390 copie/mL.
Ma la sfortuna non è finita qui. Infatti, ha avuto una ricaduta del linfoma e ha dovuto sospendere la ART di nuovo. Due settimane prima di morire a causa del linfoma, le copie di HIV RNA erano arrivate a più di 7,5 milioni/mL.

I test genotipici hanno mostrato un cambiamento del tropismo: il virus R5, che era nettamente dominante prima del trapianto, dopo il trapianto con staminali CCR5-/- era diventato X4 ed è probabile che questo sia accaduto proprio a causa delle staminali CCR5 negative.

La mesta conclusione di Kordelas, Verheyen ed Esser è che
  • Questo caso mette in evidenza il fatto che i meccanismi di escape virali potrebbero compromettere le strategie di distruzione del CCR5 per controllare l'infezione da HIV.
Valga di monito per Calimmune, Sangamo e chiunque stia giocando con le staminali.[...]

Fonte NEJM: Shift of HIV Tropism in Stem-Cell Transplantation with CCR5 Delta32 Mutation
Esce sul New England di oggi uno scambio di lettere fra Gero Hütter e Kordelas, Verheyen ed Esser sullo sfortunatissimo caso del paziente di Kordelas di cui abbiamo parlato ad agosto.
In breve, la lettera di Hütter ci dice che dal 2007, quando il Berlin Patient ricevette il primo trapianto e sospese la ART, almeno altre 6 persone hanno ricevuto un trapianto di staminali da donatore omozigota per la delezione Δ32 del CCR5, ma nessuna di loro è sopravvissuta per più di un anno dopo il trapianto e in un caso - appunto quello del paziente di Kordelas et al. - è emersa una variante di virus X4-tropica.

La tabella qui sotto, acclusa da Hütter nella sua lettera, mostra i 6 casi, alcuni dei quali - soprattutto quello del Piccolo Ninja Eric Blue, abbiamo già discusso in questo stesso thread:

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Secondo Hütter, questi scoraggianti risultati possono in parte essere spiegati dal fatto che i trapianti sono stati eseguiti in 4 su 6 persone la cui patologia oncoematologica aveva un rischio di mortalità rapida molto alto.
Ma le lezioni che Hütter ritiene si debbano imparare dal paziente di Kordelas et al. sono che

  • - SI DOVREBBE CONTINUARE A SOMMINISTRARE LA ART DURANTE IL TRAPIANTO, FINCHÉ NON SI RAGGIUNGE UN CHIMERISMO COMPLETO DELLE CELLULE DEL DONATORE;
    - inoltre, si dovrebbero trovare donatori sì CCR5-/-, ma anche meglio compatibili con il ricevente.


Nella loro replica, Verheyen, Esser e Kordelas spiegano che la selezione di un virus X4-tropico avvenuta nel loro paziente dimostra che il cambiamento di corecettore è un importante meccanismo di escape virale, che impedisce il controllo della viremia dopo il trapianto con staminali CCR5 negative. Forse tale controllo sarebbe potuto essere migliore se la ART non fosse stata interrotta, ma questa al momento rimane una speculazione.
Ad oggi ancora non si è capito se il cambiamento di corecettore si è verificato prima del trapianto, oppure dopo, quando la ART è stata sospesa. È in corso il sequenziamento profondo della regione V3 della glicoproteina 120 e si stanno facendo test fenotipici sulle varianti di HIV rilevate e questo dovrebbe fornire delle informazioni sui fattori virali che hanno portato all’emergere di virus X4.

In ogni caso, che i meccanismi di escape possano impedire il controllo dell’HIV dopo un trapianto allogenico con staminali CCR5 negative è per i tre ricercatori un fatto dimostrato.



Dora
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Re: [SUCCESSI] Il paziente tedesco II

Messaggio da Dora » mercoledì 3 febbraio 2016, 12:09

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IL 7 FEBBRAIO SARANNO 9 ANNI DAL PRIMO TRAPIANTO DI TIMOTHY BROWN

Siamo abituati a vivere in un Paese alla rovescia, in cui ricercatori che in 20 anni non hanno prodotto nulla, costando però molto denaro, e il cui nome viene pronunciato all'estero accompagnato da una smorfia d'imbarazzo, sono trattati come se fossero i salvatori del Sistema Italia, mentre ad altri, che lavorano bene e producono risultati, si segano le ricerche un attimo prima che queste arrivino finalmente in fase clinica.

Oggi mi sono imbattuta in un articolo che mi sta facendo pensare come anche in Germania non sembrino messi tanto bene.

Avevano un genio assoluto, un giovane ematologo che ha avuto l'idea giusta nel momento giusto ed oggi è l'unico al mondo a poter dire di avere curato una persona dall'HIV e con questo aver dato stimolo a centinaia di ricerche sulla cura. Bene, non solo non l'hanno esaltato offrendogli incarichi universitari di prestigio, la direzione di centri di ricerca, finanziamenti ed onori, ma gli hanno fatto un vero e proprio mobbing, che ha rischiato addirittura di far fallire l'impresa di curare Timothy Brown.

In una intervista uscita sul Berlin Kurier qualche mese fa, Gero Hütter dice fuori dai denti quello che in questi anni era soltanto filtrato come allusione: fin dall'inizio, i sui capi all'ospedale Charité l'hanno osteggiato in ogni modo, tanto che nel 2009 dovette lasciare Berlino alla volta dell'Istituto di Medicina Trasfusionale e Immunologia di Mannheim, presso l'Università di Heidelberg (dove ora risulta non lavorare più).
Oggi, che Hütter lavora per Cellex, una società specializzata nella selezione di donatori e nell'estrazione di cellule staminali per trapianti allogenici e collabora con Calimmune, la società fondata in California da David Baltimore che sta conducendo un trial di terapia genica su persone con HIV, deve aver ritenuto che i tempi fossero maturi per raccontare quello che avvenne fra il 2006 e il 2009, quando presentò il caso di Timothy Brown al suo capo e subito iniziò ad essere ostacolato, al punto che del trapianto di Timothy dovette occuparsi durante il suo tempo libero.
Quando poi la leucemia di Timothy recidivò e fu necessario fare un secondo trapianto, secondo i suoi capi avrebbe dovuto cercare un altro donatore, non ripetere il trapianto con le staminali CCR5 negative del primo donatore. Fortuna che Hütter fu allora abbastanza determinato da opporsi.

Quando era ormai chiaro che Timothy era guarito e che un ematologo tedesco aveva battuto sul tempo tutti i più grandi infettivologi del mondo, nessuno pensò comunque di trattenere Hütter a Berlino e di sfruttare il suo prestigio per attirare finanziamenti e stimolare la ricerca. No, lo spinsero ad andarsene, confermando come non soltanto qui da noi l'invidia e la meschinità siano una parte non trascurabile dell'impresa scientifica.



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Fonte: Mobbing an der Charité? Dr. Gero Hütter: "Mein Oberarzt gönnte mir den Erfolg nicht!" Berühmter Aids-Arzt klagt an



Dora
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Re: [SUCCESSI] Il paziente tedesco II

Messaggio da Dora » venerdì 26 febbraio 2016, 11:31

È ancora presto per dirlo, ma forse in Germania c'è un secondo Timothy Brown.
  •  
    Un uomo di 41 anni con HIV e diagnosi di leucemia mieloide acuta (come Timothy).
    Diagnosi di HIV nell'ottobre 2010; diagnosi di LMA nel gennaio 2011 (poveretto, due diagnosi pesanti nel giro di tre mesi ...).
    Sembra che la chemio funzioni, va in remissione completa, ma a settembre 2012 c'è una ricaduta. Di nuovo chemio, di nuovo remissione, decisione di provare un trapianto nel momento favorevole della remissione.
    Febbraio 2013: condizionamento con fludarabina e treosulfano (a differenza di Timothy; inoltre, sempre a differenza di Timothy, niente total body irradiation).
    Determinazione accurata del tropismo del virus: non c'è virus -X4 (a differenza di Timothy).
    HIV DNA 29400 cop/mL.
    Trapianto allogenico di staminali CCR5 difettive (come Timothy).
    Giugno 2013: ricaduta della leucemia, tornata in remissione grazie a chemio + infusione dei linfociti della stessa donatrice delle staminali.

    Durante il trapianto e fino ad oggi rimane in terapia antiretrovirale (a differenza di Timothy che l'ha sospesa subito prima del trapianto).

    HIV RNA irrilevabile nel sangue e nel liquido cerebrospinale.
    Tutti i campioni negativi per HIV DNA (PBMC, midollo, retto).
    Western Blot: prima del trapianto aveva tutte le bande; dopo il trapianto si sta negativizzando.

    Prima di decidere di interrompere la ART verranno fatte ulteriori indagini (giusto: la lezione dei Boston Patients non può essere trascurata).


    Quest'uomo non è fuori dal rischio di recidiva leucemica, però per ora sta bene.
     

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#364 - Treatment of HIV and AML by Allogeneic CCR5-d32 Blood Stem-Cell Transplantation

Background: The Berlin patient is presumed to be the only person cured from HIV-infection by hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) from a homozygous CCR5-d32 unrelated donor. Attempts to reproduce cure by HSCT have failed because of either viral rebound or death due to the underlying malignancy. We here report a patient alive, well and negative for proviral DNA 900 days after allogeneic CCR5-d32 HSCT.

Methods: A 41y old HIV-infected male patient was diagnosed acute myeloid leukemia (AML, inv16, CBF-MYH11) in 01/2011. Since the diagnosis of HIV-infection in 10/2010 he had been treated with TDF/FTC+ DRV (01/2011 VL 44 cop/mL; CD4+ 474 cells/μl). To avoid interactions with chemotherapy DRV was switched to RAL in 03/2011. He achieved CR of the AML after 1 induction course (ICE) and received a 2nd induction and 3 consolidation courses according to AML-SG 07/04. In 09/2012 AML relapsed and he was treated with A-HAM and a 2nd cycle high-dose cytarabine. While in 2nd CR he received 8.74x10E6/kg unmodified peripheral blood stem cells from a female 10/10 CCR5-d32 DKMS-donor after conditioning with fludarabine and treosulfan in 02/2013. Before transplant HIV resistance analysis was performed for PR, RT, IN and viral tropism was determined.

Results: There were no significant resistance mutations and the coreceptor-usage was predicted as R5-tropic (Sanger sequencing: FPR 44.5%; NGS: 0.14% X4 at 3.5% FPR; geno2pheno). The proviral DNA load was 29400 cop/mL and in the western blot all anticipated bands could be detected. During transplant and until today the patient remained on ART (since 06/2014 ABC/3TC/DTG) and the viral load remained undetectable in plasma and liquor. He had a 2nd relapse of AML in 06/2013 but re-entered molecular remission after a total of 8 courses of 5-azacytidine and 4 donor lymphocyte infusions. Concerning HIV, all collected samples were negative for proviral DNA by conventional and digital droplet PCR* in two different labs, namely PBMCs (06/2014, 01/2015* and 02/2015), rectal biopsy (04/2015) and bone marrow (08/2015*). Western blots from 06/2014 and 02/2015 showed incomplete patterns with fading bands.

Conclusions: Like in the Berlin patient, all tests from the Duesseldorf patient so far suggest that HIV may have been eradicated and that he may be the second individual cured from HIV by allogeneic CCR5-d32 HSCT. Further investigations will be performed before considering the discontinuation of ART.



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Re: [SUCCESSI] Il paziente tedesco II

Messaggio da skydrake » venerdì 26 febbraio 2016, 18:41

Anche questo paziente di Düsseldorf, come Timothy, è un CCR5-delta32 eterozigota?



Dora
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Re: [SUCCESSI] Il paziente tedesco II

Messaggio da Dora » venerdì 26 febbraio 2016, 18:57

skydrake ha scritto:Anche questo paziente di Düsseldorf, come Timothy, è un CCR5-delta32 eterozigota?
Credo di no. Penso che l'avrebbero scritto, ma non lo vedo da nessuna parte.
E un'altra cosa di cui non hanno parlato è la Graft, che in Timothy c'è stata, per quanto lieve, e che potrebbe aver avuto un ruolo importante.
Quello che mi ha colpito è la gravità della leucemia. Speriamo non recidivi di nuovo.
Aspettiamo il follow up.



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