[SUCCESSI] Il paziente tedesco II

[Dora]

#CROI2019 - 12 ANNI DOPO IL BERLIN PATIENT, IL LONDON PATIENT RIAPRE LA SPERANZA DI UNA REMISSIONE A LUNGO TERMINE DELL'INFEZIONE DA HIV


L'abbiamo anticipato ad ottobre e, rompendo l'embargo, stanotte sembra darne conferma il CROI: pare che Timothy Ray Brown non sia più solo e che dopo il Berlin Patient anche il London Patient sia stato curato dall'HIV.
Già il titolo della presentazione di Ravindra Gupta - Sustained HIV-Remission Following Homozygous CCR5 delta32 Allogenic HSCT - ci aveva messi sull'avviso. Ora, in attesa di avere a disposizione le slides e che esca a breve un articolo su Nature, ci sono le breaking news dei media americani - dal New York Times (H.I.V. Is Reported Cured in a Second Patient, a Milestone in the Global AIDS Epidemic) alla CNN (London patient might be second to be cured of HIV).
Jon Cohen ne scrive sulle news di Science e il suo titolo è meno sensazionalistico, più dubitativo, e anche più rispettoso dell'impostazione che Gupta e colleghi hanno scelto di dare alla presentazione della notizia, parlando di remissione e non tout court di cura: Has a second person with HIV been cured?
Anche Science Alert rispetta la delicatezza della questione parlando di remissione a lungo termine: Breakthrough: A Second HIV Patient Has Gone Into 'Long-Term' Remission.

Nelle fonti che ho citato sono riportati i commenti di tanti ricercatori, tutti felici e soddisfatti.
La sostanza della storia è questa: il London Patient, un uomo che ha scelto per ora di rimanere anonimo, insieme all'HIV ha sviluppato un Linfoma di Hodgkin che si è rivelato resistente alle chemioterapie.
Nel maggio 2016 è stato dunque sottoposto a un regime di condizionamento più leggero di quello affrontato da Timothy Brown (senza total body irradiation), seguito da un trapianto di staminali CCR5Δ32, cioè prive del recettore CCR5 che HIV usa per penetrare nella cellula.
Ha avuto un episodio di Graft vs Host più leggero di quello avuto da Timothy, localizzato solo nell'intestino.
Nel settembre 2017 ha sospeso la cART.
Da allora la viremia di HIV è risultata irrilevabile nel sangue e anche il DNA virale è stato rilevato - a livelli molto bassi - in un solo caso, dubbio perché forse si è trattato di una contaminazione del campione.

Sono dunque passati 18 mesi e il London Patient è in remissione non solo per il linfoma, ma anche per l'HIV.
I suoi medici parleranno di cura vera e propria non prima che siano passati un paio d'anni. Ma già questo risultato è straordinario, perché ci dice che, per quanto il trapianto di staminali allogeniche sia una procedura da attuarsi solo in caso di concomitante patologia oncologica, è possibile ottenere una remissione dell'infezione da HIV in modo assai meno traumatico di quello attraverso il quale Timothy Brown è stato curato:

• - con un condizionamento meno devastante
  - con una Graft più leggera
  - e certo, sì, con delle staminali CCR5 negative.

Da un poster che Guido Kobbe presenterà mercoledì, sentiremo anche del Düsseldorf Patient, di cui già avemmo notizia al CROI 2016. Forse un terzo paziente in remissione dopo trapianto di staminali difettive per trattare una leucemia mieloide acuta (come quella di Timothy).
Il London e il Düsseldorf Patient hanno ricevuto il trapianto grazie a staminali raccolte nella banca europea dell'ICISTEM - International Collaboration to guide and investigate the potential for HIV cure by Stem Cell Transplantation.

Ieri Ravindra Gupta, University College London, ha presentato il caso del London Patient al CROI e Nature ha forzato la pubblicazione della Letter con cui i ricercatori inglesi hanno sottoposto alla comunità scientifica il loro lavoro.
Presentazione: SUSTAINED HIV-1 REMISSION FOLLOWING HOMOZYGOUS CCR5 DELTA32 ALLOGENIC HSCT
Articolo: HIV-1 remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem-cell transplantation



Seguono le slides principali della presentazione.
Io vorrei solo sottolineare che Gupta, alla fine della presentazione, ha onestamente ribadito che dobbiamo aspettare 2 o 3 anni prima di poter dire che il London Patient è sicuramente guarito.

[Taurus]

Ciao Dora...sinceramente, a prescindere dal fatto che si possa considerarlo o meno come già guarito, questa notizia non riesce ad entusiasmarmi. Tutto il mondo scientifico si è affrettato a sottolineare (giustamente) l'efficacia strettamente personale e difficilmente replicabile di un simile intervento, sicuramente non in vasta scala. Come del resto era già accaduto per il berlin patient.
Intendiamoci, un'altra grande vittoria per le staminali e i suoi impieghi futuri, ma realisticamente chi della nostra generazione (e probabilmente anche di quella successiva) potrà beneficiare di un' eventuale cura a base di staminali?
Non è questa la soluzione che aspetto, io vorrei poter morire da sieronegativo, questo è il punto.

[Dora]

Ciao Dora...sinceramente, a prescindere dal fatto che si possa considerarlo o meno come già guarito, questa notizia non riesce ad entusiasmarmi. Tutto il mondo scientifico si è affrettato a sottolineare (giustamente) l'efficacia strettamente personale e difficilmente replicabile di un simile intervento, sicuramente non in vasta scala. Come del resto era già accaduto per il berlin patient.
Intendiamoci, un'altra grande vittoria per le staminali e i suoi impieghi futuri, ma realisticamente chi della nostra generazione (e probabilmente anche di quella successiva) potrà beneficiare di un' eventuale cura a base di staminali?
Non è questa la soluzione che aspetto, io vorrei poter morire da sieronegativo, questo è il punto.

Sì, lo capisco e spero con tutte le mie forze che tu (non prima dei 120 anni) possa morire da sieronegativo. Vedo questa stessa tua reazione anche in molte altre persone con HIV. Anzi, ieri un amico mi ha confessato che questa notizia l'ha depresso, invece che rallegrarlo.
Provo a spiegarti come la vedo io, che posso permettermi un distacco che è invece purtroppo negato alle persone con HIV.
Credo che sia un'ottima notizia, perché (in ordine sparso, senza pretesa di completezza e parlando nell'ipotesi che il London Patient sia davvero guarito)

1. toglie a Timothy Brown una unicità che è durata un decennio e che poteva far pensare a un caso anomalo, a lui che nella sventura aveva qualche fortuna nascosta tutta sua - invece una procedura molto simile ha portato a un risultato molto simile: questo significa che dall'HIV si può guarire. Non era per nulla scontato fino ad oggi

2. la procedura è stata simile, ma non identica - questo ci dice che è possibile guarire dall'HIV anche senza fare la total body irradiation, che ha lo scopo di distruggere cellule del sistema immunitario sparse per il corpo, ma soprattutto nel cervello, ed è una procedura non esente da rischi (pesanti); ci dice anche che è possibile guarire dall'HIV avendo un episodio di Graft vs Host non troppo grave da danneggiare irreparabilmente tessuti intestinali, pelle, organi vari

3. dà nuovo impulso alla ricerca - vale per la ricerca sui trapianti, che servono solo a chi ha una concomitante patologia oncologica; ma vale anche per la ricerca sulla terapia genica, che può servire a un numero di persone molto maggiore. E forse vale in generale per la ricerca di una cura, o almeno così è stato nel caso del Berlin Patient. Porterà fondi, idee, nuove energie, nuovo entusiasmo. E ne abbiamo un bisogno disperato

Magari nei prossimi giorni mi verrà in mente altro, e allora editerò il post.

[Taurus]

Ma da Seattle nessun'altra notizia interessante sul fronte della ricerca di una cura? Mi rendo conto che le scadenze dei vari trial in corso spesso non coincidano con le manifestazioni ufficiali e più conosciute per la presentazione dei risultati, ma possibile che nessuno abbia portato degli aggiornamenti sulle loro sperimentazioni, anche solo accenni a risultati intermedi che gettino una lucetta di speranza su un futuro un po' più prossimo? Vado un po' random con la memoria,ma non c'era la tizia australiana che all'inizio del 2019 avrebbe dovuto informarci dell''efficacia sui reservoirs di alte dosi di vitamina D? Non c'era Biotron, che sempre all'inizio del 2019 avrebbe dovuto dimostrare a potenziali investitori e al mondo intero gli effetti magici della loro cazzo di pillolina? Possibile che non ci si schiodi dalla ART, che Dio la benedica sempre e comunque?

[stealthy]

Ciao Taurus.

capisco lo scoraggiamento ma almeno ringraziare chi, tutti i giorni, si sbatte per tenere aggiornati tutti noi sarebbe gradita. Non credi?

[Semola]

Grazie mille delle info Dora.
Ho appena finito di leggere l'articolo che ero curiosissimo.
Andando con i piedi di piombo, credo che questi dati siano di una portata potenzialmente immensa.
Per il Berlin petient, pensavo che il segreto fosse tutto nell'irradiazione che aveva permesso l'eliminazione di qualsiasi possibile reservoir in giro per il corpo. Invece da questo nuovo London patient sembrerebbe che forse non è così... i famosi santuari del reservoir non sembrerebbero essere poi così inviolabili.
Il fatto di aver usato un protocollo di condizionamento a ridotta intensità mi fa sperare che in futuro questo approccio possa effettivamente diventare un protocollo "testabile" anche nei pazienti HIV+ che non hanno tumori da trattare.
Certamente il problema della GVHD in un approccio di questo tipo non sarebbe da sottovalutare visto la sua potenziale letalità. Si potrebbe però pensare ad un protocollo in cui le ematopoietiche mobilizzate nel paziente possano essere ingegnerizzate per ottenere staminali ematopoietiche CCR5Δ32. Non so se è l'entusiasmo del momento, ma io un trial come quelli che stanno facendo in Cina (NCT03164135) o negli USA (NCT02500849) lo farei.

[Taurus]

Ciao Taurus.

capisco lo scoraggiamento ma almeno ringraziare chi, tutti i giorni, si sbatte per tenere aggiornati tutti noi sarebbe gradita. Non credi?

Perdonami, ma trovo il tuo intervento un po' fuori luogo. Ho espresso un personale disappunto sullo stato dell'arte della ricerca, probabilmente eccedente in polemica e livore, ma chiaramente non indirizzato a Dora o al suo encomiabile lavoro (ci mancherebbe pure...).
Più volte, sia direttamente sul forum che attraverso messaggi privati, ho sottolineato l'importanza vitale del suo contributo e ringraziata per essere una sorta di faro per tutti noi che brancoliamo nel buio di questo schifo di virus.
Mi sono limitato a chiederle se da Seattle potessimo aspettarci qualche news interessante, tutto qua.

[Dora]

Taurus, Stealthy è mio amico da una vita e sa quanto è faticoso per me il periodo del CROI.
Lasciami il tempo di vedere le presentazioni più teoriche e poi i poster. E tieni conto che i post non si scrivono da soli mentre io gioco a canasta con le amiche.
Nel frattempo, puoi vedere quel che ho già scritto nella sezione dedicata ai congressi.

[uffa2]

la canasta! Taurus non può sapere, ma questa è una citazione storica

[Dora]

#CROI2019 - 12 ANNI DOPO IL BERLIN PATIENT, IL LONDON PATIENT RIAPRE LA SPERANZA DI UNA REMISSIONE A LUNGO TERMINE DELL'INFEZIONE DA HIV


L'abbiamo anticipato ad ottobre e, rompendo l'embargo, stanotte sembra darne conferma il CROI: pare che Timothy Ray Brown non sia più solo e che dopo il Berlin Patient anche il London Patient sia stato curato dall'HIV.
Già il titolo della presentazione di Ravindra Gupta - Sustained HIV-Remission Following Homozygous CCR5 delta32 Allogenic HSCT - ci aveva messi sull'avviso. Ora, in attesa di avere a disposizione le slides e che esca a breve un articolo su Nature, ci sono le breaking news dei media americani - dal New York Times (H.I.V. Is Reported Cured in a Second Patient, a Milestone in the Global AIDS Epidemic) alla CNN (London patient might be second to be cured of HIV).
Jon Cohen ne scrive sulle news di Science e il suo titolo è meno sensazionalistico, più dubitativo, e anche più rispettoso dell'impostazione che Gupta e colleghi hanno scelto di dare alla presentazione della notizia, parlando di remissione e non tout court di cura: Has a second person with HIV been cured?
Anche Science Alert rispetta la delicatezza della questione parlando di remissione a lungo termine: Breakthrough: A Second HIV Patient Has Gone Into 'Long-Term' Remission.

Nelle fonti che ho citato sono riportati i commenti di tanti ricercatori, tutti felici e soddisfatti.
La sostanza della storia è questa: il London Patient, un uomo che ha scelto per ora di rimanere anonimo, insieme all'HIV ha sviluppato un Linfoma di Hodgkin che si è rivelato resistente alle chemioterapie.
Nel maggio 2016 è stato dunque sottoposto a un regime di condizionamento più leggero di quello affrontato da Timothy Brown (senza total body irradiation), seguito da un trapianto di staminali CCR5Δ32, cioè prive del recettore CCR5 che HIV usa per penetrare nella cellula.
Ha avuto un episodio di Graft vs Host più leggero di quello avuto da Timothy, localizzato solo nell'intestino.
Nel settembre 2017 ha sospeso la cART.
Da allora la viremia di HIV è risultata irrilevabile nel sangue e anche il DNA virale è stato rilevato - a livelli molto bassi - in un solo caso, dubbio perché forse si è trattato di una contaminazione del campione.

Sono dunque passati 18 mesi e il London Patient è in remissione non solo per il linfoma, ma anche per l'HIV.
I suoi medici parleranno di cura vera e propria non prima che siano passati un paio d'anni. Ma già questo risultato è straordinario, perché ci dice che, per quanto il trapianto di staminali allogeniche sia una procedura da attuarsi solo in caso di concomitante patologia oncologica, è possibile ottenere una remissione dell'infezione da HIV in modo assai meno traumatico di quello attraverso il quale Timothy Brown è stato curato:

• - con un condizionamento meno devastante
  - con una Graft più leggera
  - e certo, sì, con delle staminali CCR5 negative.

Da un poster che Guido Kobbe presenterà mercoledì, sentiremo anche del Düsseldorf Patient, di cui già avemmo notizia al CROI 2016. Forse un terzo paziente in remissione dopo trapianto di staminali difettive per trattare una leucemia mieloide acuta (come quella di Timothy).
Il London e il Düsseldorf Patient hanno ricevuto il trapianto grazie a staminali raccolte nella banca europea dell'ICISTEM - International Collaboration to guide and investigate the potential for HIV cure by Stem Cell Transplantation.

Ieri Ravindra Gupta, University College London, ha presentato il caso del London Patient al CROI e Nature ha forzato la pubblicazione della Letter con cui i ricercatori inglesi hanno sottoposto alla comunità scientifica il loro lavoro.
Presentazione: SUSTAINED HIV-1 REMISSION FOLLOWING HOMOZYGOUS CCR5 DELTA32 ALLOGENIC HSCT
Articolo: HIV-1 remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem-cell transplantation



Seguono le slides principali della presentazione.
Io vorrei solo sottolineare che Gupta, alla fine della presentazione, ha onestamente ribadito che dobbiamo aspettare 2 o 3 anni prima di poter dire che il London Patient è sicuramente guarito.

Ed ecco il London Patient - Adam Castillejo si racconta al New York Times

The 'London Patient', cured of H.I.V., Reveals His Identity

Poiché l'articolo è accessibile dietro sottoscrizione, ancorché gratuita, riporto qui il post di Simon Collins per HIV i-Base

The London Patient tells his story as second person cured of HIV

Simon Collins, HIV i-Base

Early this morning, on Monday 9 March 2020, the second person to be cured of HIV allowed his story to be included in an interview in the New York Times. [1]

The article is available online (after free registration) and is focused on some of the personal responses from undergoing such difficult and rare treatments. It is also published ahead of a medical update on this case to be presented (virtually) at CROI 2020 tomorrow. [2]

This decision to go public requires a lot of courage – and it is clear from the interview that Adam – who still wants to be known as the London Patient – has been thinking about this for a long time. It is also clear that he is driven by the positive impact that his story can have for people who are undergoing cancer treatment as much as those of us who are HIV positive. It is also the outcome from approximately eight years of fighting cancer, after which, many people might happily retire with their health to lead a private life.

The article is mainly focused on the diagnosis in 2011 with stage 4 lymphoma and how this failed to respond to successive treatments over the next four years. Then, in 2015, after being told that there were no other treatment options, it was Adam, with help from a friend, who contacted the Chelsea and Westminster Hospital after learning online about their experience for treating HIV positive people with cancer.

The haematopoietic stem cell transplantation (HSCT) that then followed was complicated and difficult. It involved a type of bone cell transplant, but from a donor that has an immune system that is resistant to the most common type of HIV. Two years after the transplant, with full consent and under supervision of his medical team, Adam was able to stop his HIV medication, in order to see whether or not his HIV drugs were still needed.

An important caution, as the article explains, is that HSCT is not a cure for most people living with HIV. For all the news that the case will rightly generate, the ability to repeat this scientific breakthrough might be an outcome for only a few people. This procedure is a secondary outcome for advanced cancer that hasn’t responded to multiple treatments with chemotherapy.

Last year, tentative details of the London Patient were presented at CROI (and later published in Nature), with a conclusion that longer follow-up was needed for the remission to be classified as a cure. [3, 4, 5] A third case with less follow-up time off-ART – referred to as the Dusseldorf Patient – was also reported at the same conference. [6]

Although this is now the second case of an HIV cure using HSCT, the first case was reported in 2008 (initially as the Berlin Patient and later as Timothy Ray Brown). [7, 8, 9]

Since then, none of previous attempts to repeat the HSCT in other patients were successful. The important medical differences reported last year for the London and Dusseldorf patients – and that directly help other people in a similar situation – are that these more recent cases used less intense procedures than for Timothy Brown in 2008. They therefore allow for slightly easier approaches for future cases and the lessons will crossover both for cancer and HIV care.

COMMENT
Having followed this case from the first tentative presentation of the results at a BHIVA meeting in 2018 [11] to the upcoming results due to be presented at CROI 2020 tomorrow, [2] it is good to be able to report such positive news.

It is clear from the article that by deciding to use his experience as a new advocate, that Adam, the London Patient has a great chance to raise the profile of cure research and HSCT for cancer.

His spirit, resilience and determination to do this publicly are appreciated.

References

Mandavilli A. The London Patient, cured of HIV, reveals his identity. New York Times. (9 March 2020).
https://www.nytimes.com/2020/03/09/heal ... llejo.html
Gupta RK et al. Sustained HIV remission in the London Patient: the case for an HIV cure. CROI 2020, 8 – 11 March, 2020. Late breaker poster abstract 346LB.
Collins S. UK patient likely to be the second person cured of HIV: two further cases at CROI 2019 of HIV remission after allogenic stem cell transplants. HTB (12 March 2019).
https://i-base.info/htb/35767
Gupta RK et al. Sustained HIV-1 remission following homozygous CCR5 delta32 allogenic HSCT. CROI 4 – 7 March 2019, Seattle. Late breaker oral abstract 29 LB.
http://www.croiconference.org/sessions/ ... genic-hsct (abstract)
http://www.croiwebcasts.org/console/player/41065 (webcast)
Gupta RK et al. HIV-1 remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem-cell transplantation. Nature. 2019 Apr;568(7751):244-248. doi: 10.1038/s41586-019-1027-4. Epub 2019 Mar 5.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30836379
Jensen B-E O et al. Analytic treatment interruption (ATI) after allogeneic CCR5-d32 HSCT for AML in 2013. CROI 4 – 7 March 2019, Seattle. Late breaker oral abstract 394 LB.
http://www.croiconference.org/sessions/ ... t-aml-2013 (abstract)
Collins S. Stem cell transplant from HLA-matched CCR5-delta 32 deleted donor suppresses viraemia in recipient for 8 months without HAART. HTB (01 April 2008)
http://i-base.info/htb/1819
Hutter G et al. Treatment of HIV-1 infection by allogeneic CCR5-D32/D32 stem cell transplantation: a promising approach. 15th CROI, 2–6 February 2008. Poster abstract 719. (Abstract no longer online, later published in NEJM [9]).
Hutter G. et al. Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation. N Engl J Med 360, 692-698, doi:10.1056/NEJMoa0802905 (2009).
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0802905
Timothy Ray Brown (January 12, 2015). I am the Berlin patient: a personal reflection. AIDS Research and Human Retroviruses. 31(1): 2-3. doi:10.1089/aid.2014.0224. PMID 2532808.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4287108
Collins S. Second case of potential HIV eradication. HTB (19 October 2018)
https://i-base.info/htb/35132
Links to other websites are current at date of posting but not maintained.