[SUCCESSI] Il paziente tedesco II

[Dora]

bello ,si, ma si puo pensare che la terapia usata per lui si possa estendere poi per tutti noi?

No, certo, un trapianto di staminali da donatore estraneo non è una terapia che possa essere proposta a tutte le persone con HIV. Una cosa che ripeto in questo forum da più di 10 anni.
Ma ci sono 5 persone al mondo ufficialmente guarite. Cinque - di cui 3 grazie a trapianto. Significa che ancora si contano sulle dita di una mano.
Non mi pare che siamo nella condizione di considerare ogni notizia di cura come ordinaria amministrazione. Chi guarisce, deve essere festeggiato. Indipendentemente dal fatto che la sua cura valga solo per lui o lei.

[giovane888]

Non ricordo chi disse, ma questa dei trapianti, sarà la via principale in cui si estenderanno sempre di più le persone curate funzionalmente (o eradicate, come si dovrebbero definire?) addirittura a qualche decina ogni anno nei prossimi anni (disse anche una cifra, credo fino ad un massimo di 50)

E forse, anzi sicuramente si imparerà sempre di più da queste persone. Più persone si hanno più, ipotizzo si abbia la possibilità di capire dosi e tempi in cui si può, sempre attraverso una procedura invasiva e fortemente limitata, magari trovare modi per applicarla con meno tossicità.

Infine, non ho capito bene perchè abbiano aspettato più degli altri a dichiarare questa situazione, che era stata mezza annunciata ma mai dichiarata. Forse volevano assicurarsi che stesse bene e che avessero curato le infezioni che aveva in corso e che quest'ultime non riattivassero qualche serbatotoio "sperduto". Immagino, ma forse saprai dirmi qualcosa in più visto che hai seguito la situazione da tempo...

[Dora]

Infine, non ho capito bene perchè abbiano aspettato più degli altri a dichiarare questa situazione, che era stata mezza annunciata ma mai dichiarata. Forse volevano assicurarsi che stesse bene e che avessero curato le infezioni che aveva in corso e che quest'ultime non riattivassero qualche serbatotoio "sperduto". Immagino, ma forse saprai dirmi qualcosa in più visto che hai seguito la situazione da tempo...

In realtà, non è che abbiano aspettato poi così tanto più degli altri a dichiarare la guarigione. Anche per il Berlin e per il London Patient si è cantato vittoria diversi anni dopo la sospensione della cART.
Hanno invece aspettato più degli altri a sospendere gli antiretrovirali, ma l'hanno fatto a ragion veduta. Qui la situazione è stata molto complicata, anzitutto per la recidiva della leucemia poco dopo il trapianto, poi per i problemi epatici causati dai farmaci e per quelli legati alla reazione di rigetto. Inoltre, quando infine nel novembre '18 è stata interrotta la cART, per qualche tempo si sono continuate a trovare tracce di DNA virale. Non erano infettive, ma questo lo si è potuto appurare solo nel tempo, facendo esperimenti con le cellule di Marc iniettate in topi umanizzati.
I medici e i ricercatori guidati dal virologo Björn-Erik Jensen al Düsseldorf University Hospital sono persone serie, quindi hanno dato la notizia della guarigione solo quando era confermata e si poteva essere ragionevolmente certi che un rebound improvviso della viremia non sarebbe intervenuto a vanificare le speranze di remissione.

[mac88]

bello ,si, ma si puo pensare che la terapia usata per lui si possa estendere poi per tutti noi?

No, certo, un trapianto di staminali da donatore estraneo non è una terapia che possa essere proposta a tutte le persone con HIV. Una cosa che ripeto in questo forum da più di 10 anni.
Ma ci sono 5 persone al mondo ufficialmente guarite. Cinque - di cui 3 grazie a trapianto. Significa che ancora si contano sulle dita di una mano.
Non mi pare che siamo nella condizione di considerare ogni notizia di cura come ordinaria amministrazione. Chi guarisce, deve essere festeggiato. Indipendentemente dal fatto che la sua cura valga solo per lui o lei.

Grazie Dora per i continui aggiornamenti...

Sarebbe interessante capire pure se, a fronte di questi successi post-trapianto, ci siano pure dei fallimenti in condizioni di contorno simili..
Ovvero: ci sono HIV+ che hanno subito un trapianto di cellule staminali con mutazione resistente a HIV, e che post-successo contro la leucemia sono risultati sempre rilevabili (RNA o DNA HIV attivo)?

Si ha qualche notizia in merito?

[Dora]

Sarebbe interessante capire pure se, a fronte di questi successi post-trapianto, ci siano pure dei fallimenti in condizioni di contorno simili..
Ovvero: ci sono HIV+ che hanno subito un trapianto di cellule staminali con mutazione resistente a HIV, e che post-successo contro la leucemia sono risultati sempre rilevabili (RNA o DNA HIV attivo)?

Ne sono stati tentati diversi, di questi trapianti, con esiti finora non particolarmente brillanti. Purtroppo alcuni non hanno funzionato perché il virus non è stato totalmente eliminato (basta che rimanga una cellula infetta e da lì si possono innescare nuovi cicli di infezione), o perché c'è stata una recidiva del cancro e quella è stata fatale, oppure a causa di complicazioni del trapianto stesso. Un caso che ricordo bene, perché fu molto doloroso, è quello di Eric Blue: era un ragazzino di 12 anni e pareva che potesse farcela, addirittura pareva avesse eliminato ogni traccia di virus. Ma morì a causa della Graft vs Host.
Ma la bella notizia è che altri trapianti potrebbero aver funzionato, il cancro pare in remissione e si sta aspettando di capire che cosa ne è dell'HIV. Alcuni sono stati fatti dallo stesso gruppo di Düsseldorf che ha appena presentato il caso di Marc, altri negli Stati Uniti.
E poi ci sono le sperimentazioni di terapia genica, sia con CD4, sia con staminali che vengono modificati in modo da renderli resistenti. Anche per questi trial si aspettano i risultati (i primi trial qualche risultato l'hanno dato, anche se non tale da poter parlare di cura).

[Dora]

#CROI2022 - LA NEW YORK PATIENT, LA TERZA PERSONA VEROSIMILMENTE GUARITA DA HIV GRAZIE A TRAPIANTO DI STAMINALI


Riprendo il post dell'8 febbraio scorso che descriveva il contesto di questo caso clinico, perché su Medscape è uscito un articolo che racconta qualcosa di più rispetto ai tweet di ieri sul caso della New York Patient.

Dal CROI 2022 in partenza la settimana prossima, una grande notizia:

Dalla Oral Abstract Session-5 HIV RESERVOIRS AND CURE STRATEGIES, la notizia che c'è una terza persona guarita mediante trapianto di staminali CCR5 negative, questa volta una donna:

65 HIV-1 REMISSION WITH CCR5Δ32Δ32 HAPLO-CORD TRANSPLANT IN A US WOMAN: IMPAACT P1107

Di questa donna - arruolata nel trial IMPAACT P1107 (Effects of Cord Blood Transplantation With CCR5Δ32 Donor Cells on HIV Persistence) - abbiamo cominciato a sentir parlare nel 2018, quando il suo caso fu presentato a un congresso di ematologia e il relativo poster pubblicato su Blood:

CCR5 delta32 Cord & Haploidentical Grafts: Allogeneic Stem Cell Transplant for HIV+ /AML Patient: A Case Report from the Impaact P1107 Observational Study

Vediamo quel poster nei dettagli e la settimana prossima vedremo che cosa effettivamente confermeranno i ricercatori al CROI.

Viene presentato il caso di un trapianto di staminali in una donna con HIV e concomitante leucemia mieloide acuta. Si tratta però di un trapianto un poco diverso rispetto a quelli subiti dal Berlin e dal London Patient, perché in questo caso la donna ha ricevuto due tipi di staminali (haplo-cord): in parte cellule CD34 ricavate dal sangue periferico e aploidentiche, cioè da un donatore che era compatibile soltanto a metà, in parte cellule staminali CCR5Δ32 ricavate dal sangue di un cordone ombelicale e compatibili per 5 HLA su 8. Questo è un aspetto molto interessante, perché potrebbe allargare il numero di potenziali trapiantati anche a persone per le quali non si trovino donatori completamente compatibili (le staminali che si ricavano dai cordoni ombelicali sono, come è ovvio, poche, insufficienti per trapianti in adulti).

La donna, una afro-americana di 60 anni, è stata diagnosticata HIV positiva nel 2013 e ha iniziato subito un regime di cART composto da tenofovir, emtricitabina e raltegravir. La sua viremia prima della terapia era arrivata a 1 milione di copie/ml, i suoi CD4 erano 980 e la sua infezione era relativamente asintomatica.
Nel marzo 2017 le è stata diagnosticata una leucemia mieloide acuta e la cART è stata cambiata in una combinazione di abacavir, lamivudina e dolutegravir. Dopo un ciclo di induzione di chemioterapia standard (idarubicina + citarabina) seguito da un ciclo di consolidamento (citarabina ad alte dosi - HyDAC), la leucemia era in remissione e nell'agosto 2017 si è deciso di farle un trapianto.
La terapia di condizionamento è stata fludarabina + melfalan + Total Body Irradiation + profilassi immunosoppressiva contro la Graft vs Host Disease (GvHD) a base di anticorpi monoclonali, mofetil micofenolato e tacrolimus.
A 10 e 16 giorni dal trapianto neutrofili e piastrine avevano attecchito e il 16 giorno la donna è stata dimessa.
Due mesi dopo il trapianto si è riattivato il CMV, invece non si è riattivato l'EBV e non c'è stata GvHD (questo è un aspetto molto interessante e spero che al CROI se ne discuterà, perché nei due casi di persone che hanno eradicato il virus dopo trapianto di staminali difettive la Graft c'è stata, eccome, e si è supposto un suo effetto non solo contro la leucemia, ma anche contro il virus residuo eventualmente rimasto dopo il condizionamento).
La viremia di HIV è rimasta irrilevabile e il regime di cART dopo il trapianto è stato lo stesso di prima dell'intervento.
A 6 mesi dal trapianto la leucemia era in remissione e tale è rimasta fino al 2018, circa 1 anno dopo il trapianto, quando il caso è stato reso pubblico.
Il chimerismo si è progressivamente assestato sul 100% delle cellule.
La ripresa di CD4, CD8, NK e CD19 ha raggiunto livelli di normalità.
A un anno dal trapianto la donna aveva ripreso la sua vita normale.
Prima del trapianto è stato misurato il reservoir latente di HIV, mentre la viremia nel sangue è rimasta costantemente a livelli irrilevabili.

Il poster del 2018 si conclude qui. Dal titolo del lavoro presentato al prossimo CROI si può ipotizzare che da allora - e sono passati quasi 4 anni - la donna abbia sospeso la cART e non si sia avuto rebound della viremia. Nel titolo si parla di remissione, forse 4 anni non sono sufficienti a pronunciare la parola cura, men che meno eradicazione; oppure ci sono ancora rilevabili tracce di DNA che si teme possano essere ancora capaci di replicazione. In ogni caso, fra pochi giorni ne sapremo di più.

Allora ... ieri dai tweet avevamo avuto conferma che la leucemia della donna è in remissione da quando ha fatto il trapianto, cioè ormai da 4 anni, che ha sospeso la cART da 14 mesi e che da allora sembra essere in remissione anche l'infezione da HIV, al punto tale che non si trova DNA virale capace di replicarsi e innescare nuovi cicli di infezione e che gli anticorpi sono svaniti, cioè la signora è tornata ad essere HIV negativa.






Stanotte, da un articolo di Heather Boerner su Medscape, A Third Person Living With HIV Has Been Cured by Transplant, abbiamo appreso che la donna ha ricevuto diagnosi di HIV quando era nelle primissime fasi dell'infezione ed è stata immediatamente messa in terapia, raggiungendo viremia irrilevabile molto in fretta.
Questo spiega la coesistenza tra viremia alle stelle (1 milione) e CD4 molto alti (~ 1000) e, se naturalmente è un gran bene per la signora, lo è di meno per la speranza di estendere le modalità della sua remissione alla gran parte delle persone con HIV, che ricevono diagnosi e terapia quando ormai sono in fase cronica.

Si conferma che, a parte un piccolissimo blip di DNA virale 14 settimane dopo la sospensione della cART, di virus capace di replicarsi non se ne trova. Yvonne Bryson e colleghi hanno provato a coltivare in laboratorio 75 milioni di cellule della New York Patient, ma di HIV in grado di infettare non ne hanno trovato.

Si conferma che anche una donna e una persona non caucasica può essere curata da HIV mediante trapianto.

Si conferma che si può fare un trapianto con cellule del cordone CCR5Δ32, aiutandole ad attecchire mediante l'aggiunta di altre staminali non CCR5Δ32, che poi scompaiono e lasciano il posto a un sistema immunitario nuovo e resistente a HIV.

Si conferma che la paziente non ha avuto episodi di GvHD, né acuti, né cronici. Questo è un elemento che va a favore dei trapianti autologhi, che la Graft non la possono causare, e di conseguenza di quei trapianti che si stanno studiando adesso con le staminali del paziente modificate mediante editing genetico per renderle resistenti a HIV. È un aspetto di estrema importanza, potenzialmente molto favorevole, sia perché subire episodi di Graft può essere devastante per il paziente e addirittura condurlo alla morte, sia perché se si può fare a meno dell'effetto della Graft contro il virus si rende molto più probabile la remissione di HIV mediante trapianti autologhi. Una cosa che fino ad oggi non era per nulla scontata.

Si conferma che la remissione/cura/eradicazione di HIV comporta la negativizzazione del test anticorpale. Un aspetto la cui importanza non può essere sottovalutata se si ritiene, come ho scritto decine di volte, che lo stigma su questa infezione scomparirà solo quando ci sarà una cura.

Un caso. Solo un altro caso clinico. Ma quanto importante e ricco di informazioni nuove!

Un rapidissimo appunto, solo per segnalare che è uscito ieri su Cell un articolo dell'International Maternal Pediatric Adolescent AIDS Clinical Trials Network (IMPAACT) P1107 Team che aggiorna sulla situazione ad oggi della terza persona guarita dall'infezione da HIV grazie a trapianto di staminali CCR5 negative, la New York Patient:

HIV-1 remission and possible cure in a woman after haplo-cord blood transplant

L'articolo è in open access, quindi chi lo desidera lo può leggere da sé, ma quello che mi preme notare è che a più di un anno e mezzo dalla sospensione della cART la donna continua a non presentare tracce di virus (circa 2 anni e mezzo, se contiamo i tempi di pubblicazione dell'articolo, che riferisce i dati anticipati al CROI l'anno scorso).

[_andrea_]

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[Dora]

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Che cosa strana - non capisco se sia una battuta o un problema reale, perché a me si apre normalmente, sia da loggata, sia da esterna.
Ti succede anche in altre sezioni e altri thread del forum?

In ogni caso, grazie per la segnalazione, ora riferisco agli admin.

[uffa2]

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Trovato!
era la pagina dell'articolo di "Cell", con un link cui mancavano un paio di caratteri, corretto.
Grazie per la segnalazione!

[Dora]

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Trovato!
era la pagina dell'articolo di "Cell", con un link cui mancavano un paio di caratteri, corretto.
Grazie per la segnalazione!

Spesso ci sono problemi ad aprire i PDF, quindi preferisco mettere i link alle pagine delle riviste. Ora si apre tutto e chi vuole leggere l'articolo ci arriva da Cell, grazie mille.