Modello di scimmie elite controller per cura funzionale

[Dora]

Lo scorso agosto, Leon ed io abbiamo avuto in un altro forum una discussione su un articolo di Ivona Pandrea e Cristian Apetrei, due ricercatori dell’Università di Pittsburg, che lavorano a stretto contatto con Guido Silvestri. Ci siamo sempre ripromessi di trasferire quella discussione in questo forum, ma per varie ragioni abbiamo continuato a rimandare.

Ora mi sono accorta che al CROI Pandrea e Apetrei porteranno due lavori, il primo dei quali, in particolare, credo che almeno lateralmente si ricolleghi all’articolo di cui parlammo l’estate scorsa.

Thursday, 4-6 pm; 6D Session 49–Oral Abstracts - HIV/SIV Host Interactions

4:30 161 Distinct Myeloid Dendritic Cell Trafficking and Activation Patterns Direct Progression, Non-progression, or Control of SIV Infection
Viskam Wijewardana*, D Ma, G Richter, J Kristoff, G Kumaraswamy, F Zhong, K Raehtz, A Trichel, C Apetrei, and I Pandrea
Univ of Pittsburgh, PA, US

4:45 162 Administration of Rifaximin and Sulfasalazine during Acute SIV Infection Decreases Microbial Translocation and Coagulation Marker Levels and Significantly Impacts Viral Replication
Ivona Pandrea*1, G Haret-Richter1, D Ma1, R Ribeiro2, R Nusbaum1, A Trichel1, C Wilson3, R Tracy4, A Landay5, and C Apetrei1
1Ctr for Vaccine Res, Univ of Pittsburgh, PA, US; 2Los Alamos Natl Lab, NM, US; 3Univ of Colorado Denver, US; 4Univ of Vermont, Colchester, US; and 5Rush Univ Med Ctr, Chicago, IL, US


Mi sono pertanto decisa – pur scusandomi per il ritardo – a riportare qui quella discussione, nella speranza di poterla aggiornare con le relazioni presentate al CROI. Oppure con i futuri lavori di Guido Silvestri che, ne sono certa, arriveranno a breve.

È un po’ lunga, quindi la spezzo in quattro messaggi successivi.

Una équipe di studiosi del Tulane National Primate Research Center (Covington, Louisiana) e dell’Università di Pittsburg, diretta da Ivona Pandrea e Cristian Apetrei, ha pubblicato ad agosto su PloS Pathogens uno studio in cui viene descritto un modello di macachi rhesus che, infettati da una particolare variante di SIV (SIVagm), nel 100% dei casi hanno presentato un andamento dell’infezione che è paragonabile a quello degli elite controller umani e può far pensare a una “cura funzionale”: forte infezione acuta, con alti livelli di replicazione virale e grave deplezione dei CD4 della mucosa gastrointestinale, seguita da controllo completo e prolungato della replicazione virale, con viremia irrilevabile sia nel sangue sia nei tessuti, sieroreversione, miglioramento dei CD4 della mucosa e ripresa della funzione immunitaria (livelli normali di attivazione, di proliferazione e di apoptosi dei linfociti T; nessuna progressione della malattia).

Un aspetto interessante è che quando, dopo 4 anni, questo stato di “cura funzionale” nei macachi è stato sfidato distruggendo i CD8 con un apposito anticorpo, si è verificato un rebound transitorio delle viremie, che fa ipotizzare che il controllo sia almeno in parte immuno-mediato.

Gli elite controller umani vengono studiati proprio perché la loro capacità di controllare l’infezione è ritenuta un modello di cura funzionale, in quanto consente loro di mantenere la viremia e l’infiammazione a livelli non rilevabili e quindi di bloccare la progressione della malattia. Ma questo studio è reso difficile dal fatto che gli elite vengono riconosciuti tali solo quando sono già in fase cronica; inoltre, non possono essere analizzati come invece si può fare con le scimmie e questo finora ha impedito la comprensione dei meccanismi immunitari che portano al controllo dell’infezione.

Pertanto, l’avere a disposizione un modello scimmiesco può essere d’aiuto nella ricerca di una cura funzionale, perché può aiutare a capire i fattori virali e quelli dell’ospite coinvolti nell’ottenimento di un controllo prolungato della replicazione dell’HIV in assenza di HAART, superando la più grave limitazione che incontra questo tipo di studio, e cioè il fatto che tale controllo non può essere predetto quando il virus si replica attivamente nelle prime fasi dell’infezione.
Il modello di cura funzionale proposto in questo articolo tenta inoltre di rispondere – attraverso i dieci punti riportati sotto – ad alcune delle questioni ancora aperte riguardo alla patogenesi dell’HIV/SIV.


L’articolo è lungo e dettagliato, quindi mi baso in parte sulla sintesi dei risultati che ne ha fatto Lafeuillade (cfr. A Model of ‘Super’ Elite Controllers).

La sperimentazione è consistita in quanto segue: 12 macachi sono stati infettati per via endovenosa con un virus SIVagm.sab (il SIVagm.sab92018, per l'esattezza), caratterizzato dal fatto di determinare una fase acuta con imponente replicazione virale, attivazione immunitaria e massiccia deplezione dei CD4 delle mucose, cui segue, dopo circa 3 mesi, una fase cronica con completo controllo della replicazione virale e totale riparazione dei danni immunitari.
E infatti, nel corso dell'infezione acuta, tutti e 12 i macachi della sperimentazione hanno sviluppato linfoadenopatia, 1 un rash e 6 perdita di peso e febbre, mentre, dopo 3 mesi, tutti mostravano un controllo della replicazione virale e nessun segno clinico o biologico di progressione della malattia, condizione che è perdurata per l'intero follow up (oltre 4 anni).
Dei macachi infettati con SIVmac (il virus usato per esempio da Savarino), invece, solo una minoranza diviene elite controller.

Da notare che

1. QUESTO STATUS NON DIPENDE DA UNA REPLICAZIONE VIRALE DEFICITARIA: durante l’infezione primaria si è osservata una replicazione attiva, con picchi da 10^7 a 10^9 copie/ml di sangue già a partire dal decimo giorno dopo l’infezione (livelli di viremia simili a quelli che si verificano con SIVmac e HIV-1). Dopo il picco, le viremie sono diminuite in modo continuo fino a divenire non rilevabili da due mesi e mezzo a tre mesi dopo l’infezione. La dinamica virale dell’SIVagm nell’intestino è stata parallela a quella osservata nel sangue. Quando sono stati misurati gli anticorpi anti-gp41 dell’SIVagm, tre settimane dopo l’infezione si è osservata una sieroconversione; ma con il controllo della replicazione virale durante la fase cronica, circa un anno dopo l’infezione GLI ANIMALI HANNO SIEROREVERTITO, cioè è accaduto loro quel che è accaduto al “paziente tedesco”: sono ritornati sieronegativi.
Gli anticorpi neutralizzanti anti-SIVagm.sab hanno mostrato dinamiche simili.
Di qui l’ipotesi che UN COMPLETO E SOSTENUTO CONTROLLO DELLA REPLICAZIONE VIRALE POSSA PORTARE ALLA SIEROREVERSIONE.

Figura 1



Figura 2



2. QUESTO STATUS NON DERIVA DA UNA REPLICAZIONE VIRALE LIMITATA DURANTE L’INFEZIONE ACUTA: in fase acuta, il virus era presente in grandi quantità sia nei tessuti linfoidi sia in quelli non linfoidi. Le viremie sono crollate di 3 o 4 log rispetto al set point. In fase cronica, la replicazione era controllata in tutti i tessuti analizzati e si sono osservati solo piccolissimi blip nel linfonodo mesenterico, nel retto e nei testicoli di un animale, e nel linfonodo sottomandibolare e nel colon di un altro.
Questi bassissimi livelli di replicazione virale residua nei tessuti possono essere la spiegazione della persistenza di una attivazione immunitaria residua, anche con viremia plasmatica stabilmente sotto la soglia di rilevabilità. Quindi: L’ATTIVAZIONE IMMUNITARIA E L’APOPTOSI CHE ANCORA PERSISTONO IN PERSONE CON VIREMIA IRRILEVABILE DIPENDONO DA UN CONTROLLO NON PERFETTO DELLA REPLICAZIONE VIRALE (E SONO RESPONSABILI DELLA SCARSA RIPRESA IMMUNITARIA).


3. QUESTO STATUS NON DIPENDE DA SPECIFICI PROFILI MHC (complesso maggiore di istocompatibilità): non si è trovata alcuna correlazione fra un dato tipo MHC e il controllo della replicazione dell’SIVagm.

4. QUESTO STATUS NON È DOVUTO ALL’INCAPACITÀ DEL VIRUS DI INFETTARE I CD4 NEI DIVERSI COMPARTI: durante la fase cronica, a partire dal 200° giorno, i CD4 del sangue periferico sono risaliti ai livelli precedenti l’infezione e in seguito si è osservata una ripresa completa anche nei linfonodi. La gravissima deplezione dei CD4 (più del 95%) che si è verificata nell’intestino 2-4 settimane dopo l’infezione è stata seguita da una ripresa dei CD4 della mucosa che, a 4 anni dall’inizio dell’infezione, può dirsi completa.
Da ciò Pandrea – Apetrei sostengono che UNA GRAVE DEPLEZIONE DEI CD4 DELLA MUCOSA IN FASE ACUTA NON HA VALORE PROGNOSTICO SULL’ANDAMENTO DELL’INFEZIONE NELLA FASE CRONICA.

Figura 4




5. QUESTO STATUS NON DIPENDE DA UNA INUSUALE BIOLOGIA IN VIVO DEL VIRUS: non si è trovata nessuna delezione significativa in nessun gene accessorio. L’SIVagm.sab in vitro è in grado di usare sia il CXCR4 sia il CCR5; ma l’SIVagm.sab presente nel sangue dei macachi durante l’infezione acuta ha utilizzato solo il corecettore CCR5.

6. LA DEPLEZIONE DEI CD4 NEI MACACHI INFETTATI DA SIVagm HA SEGUITO GLI STESSI MECCANISMI CHE SI VERIFICANO NELL’INFEZIONE PATOGENICA DEI MACACHI CON SIVmac: una delle differenze principali fra infezioni patogeniche e non patogeniche da SIV consiste nei meccanismi di deplezione dei CD4. Nell’infezione patogenica, la distruzione avviene sia per uccisione diretta sia attraverso meccanismi indiretti, quali l’apoptosi delle cellule vicine. Invece, nelle infezioni non patogeniche i livelli di apoptosi non cambiano in modo significativo durante le fasi dell’infezione. Nei macachi infetti da SIVagm si sono visti aumenti sia della necrosi sia dell’apoptosi dei CD4 del GALT e l’apoptosi delle cellule circostanti ha dato un contributo importante al ritardo di parecchi mesi nella ripresa dei CD4 quando si è raggiunto il controllo virale.


7. SI È OSSERVATA UNA RIPRESA COMPLETA DELLA BARRIERA IMMUNITARIA DELLA MUCOSA: la traslocazione microbica, stabilita misurando i livelli di sCD14 (forma solubile del CD14), ha avuto un aumento soltanto transitorio, quando nella fase acuta si sono verificati alti livelli di attivazione immunitaria e l’incremento dell’apoptosi ha causato un danno alla barriera intestinale; ma poi è tornata ai livelli basali, con controllo dell’apoptosi. Da ciò si è potuto concludere che LA REPLICAZIONE VIRALE È COMPLETAMENTE CONTROLLATA, L’INTEGRITÀ DELLA MUCOSA PUÒ ESSERE RICOSTITUITA E IL SISTEMA IMMUNITARIO, PER QUANTO "MENOMATO” DALL’INFEZIONE ACUTA, NON PROGREDISCE VERSO L’”ESAURIMENTO” DURANTE LA FASE CRONICA, COME AVVIENE NEI CASI PATOGENICI DELL’INFEZIONE DA HIV/SIV.

Figura 7



8. IL CONTROLLO COMPLETO DELLA REPLICAZIONE VIRALE SI ASSOCIA A CONTROLLO DELL’ATTIVAZIONE E DELLA PROLIFERAZIONE DEI LINFOCITI T: nella fase acuta si sono osservati aumenti dell’attivazione immunitaria (HLA-DR) e della proliferazione cellulare (Ki-67) sia nei CD4 sia nei CD8. Dopo il picco dell’infezione, questi livelli hanno iniziato a scendere, ma si sono mantenuti alti per circa 200 giorni, mostrando una correlazione stretta con i livelli di apoptosi. In seguito, sia il livello della attivazione/proliferazione dei linfociti T, sia quello della apoptosi sono tornati ai valori basali, in correlazione con l’aumento dei CD4 nel GALT.

Figura 8




9. QUESTO STATUS NON È DOVUTO A FATTORI DI RESTRIZIONE DELL’OSPITE: non si è trovata alcuna correlazione con APOBEC o TRIM5, quindi questo rinforza l’ipotesi che il ruolo dell’immunità intrinseca dell’ospite nel controllo dell’infezione sia marginale.


10. IL CONTROLLO DELL’INFEZIONE PUÒ VENIR MENO SE SI DISTRUGGONO I CD8: a tre scimmie sono stati dati degli anticorpi anti-CD8. Nei 4 anni prima della distruzione dei CD8 la replicazione virale era stata non rilevabile; dopo la deplezione dei CD8 si è osservato in tutti gli animali un rebound della viremia plasmatica. La replicazione virale è stata accompagnata dalla distruzione dei CD4 sia nel sangue sia nell’intestino (la deplezione dei CD4 periferici è stata improvvisa e ha preceduto la ripresa della replicazione virale). Da ciò si è dedotto che LE DINAMICHE DELLE VIREMIE SONO CORRELATE CON LA DEPLEZIONE E IL REBOUND DEI CD8 E NON CON L’AUMENTO DELLA ATTIVAZIONE E DELLA PROLIFERAZIONE DEI CD4, che si sono mantenute più a lungo rispetto alla deplezione dei CD8.

Figura 10





Articolo: Functional Cure of SIVagm Infection in Rhesus Macaques Results in Complete Recovery of CD4+ T Cells and Is Reverted by CD8+ Cell Depletion

[Dora]

Grazie per questo studio SPLEN-DI-DO e fondamentale (non capita spesso di poterlo dire!), anche se impietoso, perché, senza peraltro suggerire soluzioni, fa piazza pulita di una serie di balle che, pur tra sospetti sempre maggiori, continuano a perpetuarsi e a tener vive altrettante illusioni. Balle che sono TUTTE quelle che, più o meno direttamente, vengono smontate nei 10 punti che hai elencato.

Anche se mi pare non ci sia bisogno di grandi commenti, me ne permetto qualcuno.

Articolo: Functional Cure of SIVagm Infection in Rhesus Macaques Results in Complete Recovery of CD4+ T Cells and Is Reverted by CD8+ Cell Depletion

Innanzitutto, il titolo-civetta INFELICISSIMO (anche se tu, per il post, hai avuto il buon senso di rigirarlo), soprattutto per uno studio di questa serietà, intelligenza e importanza. "Functional Cure of SIVagm Infection" UN CAZZO! Qui NON E' STATO CURATO ASSOLUTAMENTE NIENTE: I MACACHI SONO GUARITI SPONTANEAMENTE, e direi che tra le due cose c'è un abisso. Ciò anche per spiegare il "senza peraltro suggerire soluzioni" che ho scritto sopra, anche se, come ripeto, questo studio ha a mio avviso il grandissimo merito di indicare come sbagliate molte strade che, con ogni probabilità, sono appunto tali (e che infatti vengono battute da anni, se non da decenni, senza risultato alcuno, o con "risultati" completamente contrastanti e contraddittori, che è poi la stessa cosa).

Dei macachi infettati con SIVmac (il virus usato per esempio da Savarino), invece, solo una minoranza diviene elite controller.

Questo non deve assolutamente stupire, visto che il SIVmac è il virus dell'immunodeficienza dei macachi, cioè della specie oggetto della sperimentazione, mentre il SIVagm è il virus dell'immunodeficienza del cercopiteco verde (agm = "African Green Monkey"), che è una scimmiaccia del tutto diversa che vive in Africa.

Pertanto, ciò che realmente si sono beccati (grazie ai ricercatori) questi dodici macachi è una ZOONOSI, e sappiamo benissimo, per esempio grazie a tutta la storia del virus del vaiolo bovino (quello che ha favorito le importantissime intuizioni di Jenner e la sua creazione del vaccino antivaioloso per l'uomo), che delle zoonosi magari anche molto gravi o addirittura fatali per la specie animale che elettivamente colpiscono, nell'ipotesi che possano trasmettersi ad altre specie animali (tra cui l'uomo), possono tranquillamente avere su queste ultime degli effetti modestissimi.

Insomma, che questi macachi siano spontaneamente guariti (NON curati, insisto!) da una malattia provocata da un virus che non è "il loro" (fatto che NULLA toglie all'importanza dello studio e alle osservazioni che in esso vengono fatte) NON è per niente sensazionale.

3. QUESTO STATUS NON DIPENDE DA SPECIFICI PROFILI MHC (complesso maggiore di istocompatibilità): non si è trovata alcuna correlazione fra un dato tipo MHC e il controllo della replicazione dell’SIVagm.

Può bastare se dico che, nel caso dell'uomo, l'MHC si chiama anche HLA? Se non basta, posso aggiungere che i "risultati" (a esser generosi) balbettanti raggiunti dopo decenni di studi in questa direzione hanno individuato come (a volte sì, a volte no) "protettivi", per quanto riguarda l'infezione/malattia da HIV, degli HLA che a me paiono francamente patologici (come patologica è, HLA a parte, la delezione CCR5-Delta32), a cominciare dal B*57, associato a una sfilza di difetti, disturbi e malattie (o predisposizione a queste) tutt'altro che trascurabile.
Ora, poiché creaturine del Signore tipo i virus si evolvono, darwinianamente, in modo da colpire la generalità della specie che hanno "scelto" come ospite, non stupisce che non "badino" troppo a delle minoranze di persone irregolari o "difettate", le quali quindi, sotto questo particolare aspetto, finiscono per risultare avvantaggiate. Insomma, è un po' come la febbricola cronica dei tisici, grazie alla quale - magra consolazione - l'avevano un po' sempre in tiro.

5. QUESTO STATUS NON DIPENDE DA UNA INUSUALE BIOLOGIA IN VIVO DEL VIRUS: non si è trovata nessuna delezione significativa in nessun gene accessorio. L’SIVagm.sab in vitro è in grado di usare sia il CXCR4 sia il CCR5; ma l’SIVagm.sab presente nel sangue dei macachi durante l’infezione acuta ha utilizzato solo il corecettore CCR5.

Altro punto di grandissima importanza. Provando a trasferirlo all'uomo, si potrebbe dire che il SIVagm.sab è sempre, per sua natura, "dual tropic", E TUTTAVIA, quando sferra il fondamentale attacco dell'infezione acuta, si comporta solo da R5-tropico. Questo, purtroppo, dà (almeno a me) parecchio da pensare circa il "livello di equivalenza" tra il metodo di Hütter/paziente tedesco (dove veramente si sarebbe trattato di riscatenare un'infezione acuta, tranne che di cellule CCR5+, DI COLPO, non ne erano rimaste praticamente più) e quello della Cannon, che non prevede nessunissimo "di colpo".

7. SI È OSSERVATA UNA RIPRESA COMPLETA DELLA BARRIERA IMMUNITARIA DELLA MUCOSA: la traslocazione microbica, stabilita misurando i livelli di sCD14 (forma solubile del CD14), ha avuto un aumento soltanto transitorio, quando nella fase acuta si sono verificati alti livelli di attivazione immunitaria e l’incremento dell’apoptosi ha causato un danno alla barriera intestinale; ma poi è tornata ai livelli basali, con controllo dell’apoptosi. Da ciò si è potuto concludere che LA REPLICAZIONE VIRALE È COMPLETAMENTE CONTROLLATA, L’INTEGRITÀ DELLA MUCOSA PUÒ ESSERE RICOSTITUITA E IL SISTEMA IMMUNITARIO, PER QUANTO "MENOMATO” DALL’INFEZIONE ACUTA, NON PROGREDISCE VERSO L’”ESAURIMENTO” DURANTE LA FASE CRONICA, COME AVVIENE NEI CASI PATOGENICI DELL’INFEZIONE DA HIV/SIV.

Mah, sperem (per i posteri)! Comunque, a spanne, un conto mi sembra un'infezione acuta che, per quanto violenta, dopo tre mesi è acqua passata; tutt'altro anni o decenni trascorsi poi, come avviene nell'uomo con HIV, in infezione cronica, con annessi e connessi.

9. QUESTO STATUS NON È DOVUTO A FATTORI DI RESTRIZIONE DELL’OSPITE: non si è trovata alcuna correlazione con APOBEC o TRIM5, quindi questo rinforza l’ipotesi che il ruolo dell’immunità intrinseca dell’ospite nel controllo dell’infezione sia marginale.

Altre due chimere sulle quali i signori dell'HIV/AIDS campano da quel dì (ovviamente concludendo meno di niente).

10. IL CONTROLLO DELL’INFEZIONE PUÒ VENIR MENO SE SI DISTRUGGONO I CD8: a tre scimmie sono stati dati degli anticorpi anti-CD8. Nei 4 anni prima della distruzione dei CD8 la replicazione virale era stata non rilevabile; dopo la deplezione dei CD8 si è osservato in tutti gli animali un rebound della viremia plasmatica. La replicazione virale è stata accompagnata dalla distruzione dei CD4 sia nel sangue sia nell’intestino (la deplezione dei CD4 periferici è stata improvvisa e ha preceduto la ripresa della replicazione virale). Da ciò si è dedotto che LE DINAMICHE DELLE VIREMIE SONO CORRELATE CON LA DEPLEZIONE E IL REBOUND DEI CD8 E NON CON L’AUMENTO DELLA ATTIVAZIONE E DELLA PROLIFERAZIONE DEI CD4, che si sono mantenute più a lungo rispetto alla deplezione dei CD8.

Onestamente, non so come ci sia ancora qualcuno che crede (o fa finta, per arrivare all'età della pensione) che l'immunità umorale (leggi anticorpi) abbia qualche ruolo nel controllo della malattia da HIV, quando persino i vari, famosi "superanticorpi ammazzatutto", che periodicamente conquistano i titoli dei giornali, vengono isolati da pazienti... che vanno come tutti gli altri!!! A me pare ormai fuor di dubbio che la chiave stia nell'immunità cellulare, innata o adattativa che sia.

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Per quanto mi riguarda è tutto, anche se spero che di questo studio sentiremo parlare da persone qualificate e che, soprattutto, se ne terrà conto (solita pia illusione?).

[Dora]

Un paio di integrazioni ai tuoi commenti

Dei macachi infettati con SIVmac (il virus usato per esempio da Savarino), invece, solo una minoranza diviene elite controller.

Questo non deve assolutamente stupire, visto che il SIVmac è il virus dell'immunodeficienza dei macachi, cioè della specie oggetto della sperimentazione, mentre il SIVagm è il virus dell'immunodeficienza del cercopiteco verde (agm = "African Green Monkey"), che è una scimmiaccia del tutto diversa che vive in Africa. (…)
Insomma, che questi macachi siano spontaneamente guariti (NON curati, insisto!) da una malattia provocata da un virus che non è "il loro" (fatto che NULLA toglie all'importanza dello studio e alle osservazioni che in esso vengono fatte) NON è per niente sensazionale.

Quindi, nel caso dei macachi infettati con l’SIV dei cercopitechi verdi, si verifica che l’infezione in un ospite NON naturale consente al virus minor capacità di creare quasi-specie che sfuggono al sistema immunitario.
Infatti, l’andamento dell’infezione in questi macachi elite controllers ha un decorso ben diverso da quello, per esempio, dei ceropitechi neri studiati da Silvestri (veri ospiti naturali del virus), in cui le viremie in fase cronica sono altissime e, ciò nonostante, l’attivazione immunitaria e la conseguente infiammazione sono quasi a zero.

3. QUESTO STATUS NON DIPENDE DA SPECIFICI PROFILI MHC (complesso maggiore di istocompatibilità): non si è trovata alcuna correlazione fra un dato tipo MHC e il controllo della replicazione dell’SIVagm.

Può bastare se dico che, nel caso dell'uomo, l'MHC si chiama anche HLA? Se non basta, posso aggiungere che i "risultati" (a esser generosi) balbettanti raggiunti dopo decenni di studi in questa direzione hanno individuato come (a volte sì, a volte no) "protettivi", per quanto riguarda l'infezione/malattia da HIV, degli HLA che a me paiono francamente patologici (come patologica è, HLA a parte, la delezione CCR5-Delta32), a cominciare dal B*57, associato a una sfilza di difetti, disturbi e malattie (o predisposizione a queste) tutt'altro che trascurabile.
Ora, poiché creaturine del Signore tipo i virus si evolvono, darwinianamente, in modo da colpire la generalità della specie che hanno "scelto" come ospite, non stupisce che non "badino" troppo a delle minoranze di persone irregolari o "difettate", le quali quindi, sotto questo particolare aspetto, finiscono per risultare avvantaggiate. Insomma, è un po' come la febbricola cronica dei tisici, grazie alla quale - magra consolazione - l'avevano un po' sempre in tiro.

(Questa ricaduta consolatoria della febbricola dei tisici non la conoscevo!!)
Al di là degli aspetti patologici del B*57 e al di là del fatto che credo sia impossibile attribuire la progressione o non progressione a un solo fattore noto a fronte di decine, se non centinaia, di fattori ignoti, abbiamo “in casa” due B*57 che forniscono esempi opposti di andamento dell’infezione: in un caso pare essersi instaurata una non progressione o comunque una progressione molto lenta, nell’altro invece si è vista una progressione normale, per quanto forse falsata dall’inizio precoce della terapia, prima del cronicizzarsi della malattia.


Quanto al core dell’articolo, vorrei aggiungere che credo che tutto il discorso sulla cura funzionale non sia altro che uno specchietto per le allodole. Hanno creato un modello di controllo virale, e questo certamente è interessante, perché è vero che negli esseri umani si arriva sempre troppo tardi a capire se si ha davanti un elite o anche solo un LTNP e si perde proprio il momento dell’instaurarsi del controllo sulla viremia; quindi si possono studiare questi macachi con SIVagm per capire qualcosa di più sul passaggio dalla fase acuta di replicazione incontrollata alla fase cronica di replicazione quasi azzerata.
Inoltre, sono d’accordo con te che i dieci punti spazzano via un bel po’ di pregiudizi e dovrebbero aiutare a indirizzare le ricerche verso strade più produttive.
Ma questo bel modello è costruito su un virus “sbagliato”, quindi non so se quello che riusciranno a capire sarà poi traducibile nel modello umano.

[Dora]

Dei macachi infettati con SIVmac (il virus usato per esempio da Savarino), invece, solo una minoranza diviene elite controller.

Questo non deve assolutamente stupire, visto che il SIVmac è il virus dell'immunodeficienza dei macachi, cioè della specie oggetto della sperimentazione, mentre il SIVagm è il virus dell'immunodeficienza del cercopiteco verde (agm = "African Green Monkey"), che è una scimmiaccia del tutto diversa che vive in Africa. (…)
Insomma, che questi macachi siano spontaneamente guariti (NON curati, insisto!) da una malattia provocata da un virus che non è "il loro" (fatto che NULLA toglie all'importanza dello studio e alle osservazioni che in esso vengono fatte) NON è per niente sensazionale.

Quindi, nel caso dei macachi infettati con l’SIV dei cercopitechi verdi, si verifica che l’infezione in un ospite NON naturale consente al virus minor capacità di creare quasi-specie che sfuggono al sistema immunitario.

Questa "spiegazione" dove sta scritta, scusa (domanda NON retorica perché l'articolo originale non ho avuto ancora modo di studiarlo bene)?

Infatti, l’andamento dell’infezione in questi macachi elite controllers ha un decorso ben diverso da quello, per esempio, dei ceropitechi neri studiati da Silvestri (veri ospiti naturali del virus), in cui le viremie in fase cronica sono altissime e, ciò nonostante, l’attivazione immunitaria e la conseguente infiammazione sono quasi a zero.

No. Le "scimmie di Silvestri" (a parte che si è occupato anche di altre bestiazze) sono i CERCOCEBI mori ("Sooty mangabeys" - http://it.wikipedia.org/wiki/Cercocebus_atys), e non cercopitechi, e il fatto che conta non è tanto che siano ospiti naturali del (loro) SIV, ma che siano "capaci" di metterlo (anche se non semprissimo) in condizioni di non nuocere clinicamente A DISPETTO DI certi parametri di laboratorio, quali viremia, che potrebbero suggerire il contrario. Quindi, in tutta onestà, non farei grandi accostamenti tra i due discorsi.

(Questa ricaduta consolatoria della febbricola dei tisici non la conoscevo!!)

Se andiamo avanti di questo passo (cfr. infermiera del Gemelli - http://roma.corriere.it/roma/notizie/cr ... 1657.shtml ), vedrai che questi allegri saperi si rinfrescheranno. Dio mio, ma che epoca di sciagure è questa?!

Al di là degli aspetti patologici del B*57 e al di là del fatto che credo sia impossibile attribuire la progressione o non progressione a un solo fattore noto a fronte di decine, se non centinaia, di fattori ignoti, abbiamo “in casa” due B*57 che forniscono esempi opposti di andamento dell’infezione: in un caso pare essersi instaurata una non progressione o comunque una progressione molto lenta, nell’altro invece si è vista una progressione normale, per quanto forse falsata dall’inizio precoce della terapia, prima del cronicizzarsi della malattia.

Dora, non so se ricordi (ma credo proprio di sì, perché ci avevamo fatto sopra grasse risate) che, per tentare di far quadrare UN MINIMO i conti, erano arrivati a inventarsi lo "SCORE". Non ti basta?

Quanto al core dell’articolo, vorrei aggiungere che credo che tutto il discorso sulla cura funzionale non sia altro che uno specchietto per le allodole.

...Di cui non c'era alcun bisogno e che anzi, come ripeto, trovo squalificante per uno studio di questo livello e di questa qualità. Ma tant'è.

Hanno creato un modello di controllo virale, e questo certamente è interessante, perché è vero che negli esseri umani si arriva sempre troppo tardi a capire se si ha davanti un elite o anche solo un LTNP e si perde proprio il momento dell’instaurarsi del controllo sulla viremia; quindi si possono studiare questi macachi con SIVagm per capire qualcosa di più sul passaggio dalla fase acuta di replicazione incontrollata alla fase cronica di replicazione quasi azzerata.
Inoltre, sono d’accordo con te che i dieci punti spazzano via un bel po’ di pregiudizi e dovrebbero aiutare a indirizzare le ricerche verso strade più produttive.
Ma questo bel modello è costruito su un virus “sbagliato”, quindi non so se quello che riusciranno a capire sarà poi traducibile nel modello umano.

Su quest'ultima cosa del "virus sbagliato" e sul peso da darle, seppur non a lungo perché ti ho risposto quasi subito, ci ho riflettuto un po' anch'io e, in definitiva, non mi pare un limite grave, soprattutto al cospetto della quantità di fattori che gli autori hanno preso in esame e della marea di informazioni che ne hanno cavato. Non si sta parlando di un virus che provoca il raffreddore nel moscerino della frutta, ma di un virus dell'immunodeficienza di un primato ('sto schifo di "cercopiteco verde"), che è strettissimamente imparentato con l'HIV (anche se il "nostro" HIV-1, a quanto dicono, discende filogeneticamente dal SIV degli scimpanzé, alias SIVcpz, e non dal SIVagm).

Ora, l'aver seguito PER IL SOTTILISSIMO e IN CONDIZIONI CONTROLLATE (laboratorio, inoculazione di una precisa quantità di virus al momento X, follow-up di 4 anni, ecc. ecc. - mica come i vari controller e non-progressor umani che te li ritrovi lì e non sai mai né che cos'è successo prima, né quando, né niente!) che cosa capita a dei macachi, che pure non sono gli ospiti naturali del SIVmac, infettati con questo virus e, dopo aver constatato che, in capo a 3 mesi, questi guarivano spontaneamente e perfettamente, aver escluso, picconandoli uno per uno, tutta una sfilza di fattori comunemente ritenuti importanti (senza mai uno straccio di prova, vabbè), salvandone invece qualcun altro (vedi risultati esperimento con gli anticorpi anti-CD8 e relative deduzioni), a me non sembra una cagata qualunque alla "sottotipi di Zanzibar".

Che poi, sull'onda di questo lavoro, lorsignori rinuncino ai loro stipendi facili e abbandonino la paccottiglia su cui campano magari da decenni per mettersi a spremersi le meningi e a rimboccarsi le maniche è, purtroppo, un altro discorso.

Quindi, nel caso dei macachi infettati con l’SIV dei cercopitechi verdi, si verifica che l’infezione in un ospite NON naturale consente al virus minor capacità di creare quasi-specie che sfuggono al sistema immunitario.

Questa "spiegazione" dove sta scritta, scusa (domanda NON retorica perché l'articolo originale non ho avuto ancora modo di studiarlo bene)?

Si tratta di una mia illazione, basata su vecchie letture (che al momento non saprei ricostruirti) sui meccanismi che possono "bloccare" il virus: dato che ci hanno elencato un gran numero di ragioni per pensare che il virus sia bello aggressivo, con una parallela serie di limitazioni nell'ospite che non lo rendono di suo capace di bloccarlo, immagino che sia una difficoltà di quel virus ad adattarsi a quell'ospite. Insomma, lui crea poche quasi-specie e il sistema immunitario dell'ospite, da parte sua, riesce a controllare quelle poche (fra l'altro, è per questo che ho espresso dei dubbi sulla piena traducibilità di questo modello in termini umani).

Loro non scrivono un bel niente nell'articolo. In nessun modo affrontano la questione - che a me ignorante pareva cruciale - dello stabilirsi di una fase cronica in cui la replicazione virale viene controllata: che cosa succede nel passaggio da una fase acuta con replicazione "vivacissima" ad una cronica in cui il virus - piuttosto cattivo, come si è visto - non si replica più? Forse per loro non è importante, oppure la spiegazione è scontata. Quel che importa a Pandrea e Apetrei è di spiegare l'utilità del loro modello per capire che cosa accada negli elite umani. A mio parere - ma certo è un problema che dipende dalla mia ignoranza - non sono molto interessati a rendere davvero conto di questo modello.

Infatti, l’andamento dell’infezione in questi macachi elite controllers ha un decorso ben diverso da quello, per esempio, dei ceropitechi neri studiati da Silvestri (veri ospiti naturali del virus), in cui le viremie in fase cronica sono altissime e, ciò nonostante, l’attivazione immunitaria e la conseguente infiammazione sono quasi a zero.

No. Le "scimmie di Silvestri" (a parte che si è occupato anche di altre bestiazze) sono i CERCOCEBI mori ("Sooty mangabeys" - http://it.wikipedia.org/wiki/Cercocebus_atys ), e non cercopitechi, e il fatto che conta non è tanto che siano ospiti naturali del (loro) SIV, ma che siano "capaci" di metterlo (anche se non semprissimo) in condizioni di non nuocere clinicamente A DISPETTO DI certi parametri di laboratorio, quali viremia, che potrebbero suggerire il contrario. Quindi, in tutta onestà, non farei grandi accostamenti tra i due discorsi.

Per la fretta, oggi pomeriggio ho scritto cercopitechi, ma ovviamente intendevo i cercocebi, anche perché i cercopitechi MORI non esistono.
A me interessa accostarli, perché si tratta di due modelli di non progressione o controllo della malattia diversi, pur con esiti - faustissimi, direi! - assimilabili.
Però capisco che è facile fare confusione, quindi lasciamo pure lì il discorso.

(Questa ricaduta consolatoria della febbricola dei tisici non la conoscevo!!)

Se andiamo avanti di questo passo (cfr. infermiera del Gemelli - http://roma.corriere.it/roma/notizie/cr ... 1657.shtml ), vedrai che questi allegri saperi si rinfrescheranno. Dio mio, ma che epoca di sciagure è questa?!

Vedrai come si farà più presente il problema della TB, con tate e badanti - che vengono da Paesi in cui è endemica e che stanno professionalmente a contatto con le persone più fragili - cui non puoi certo chiedere di fare il test prima di assumerle!

Al di là degli aspetti patologici del B*57 e al di là del fatto che credo sia impossibile attribuire la progressione o non progressione a un solo fattore noto a fronte di decine, se non centinaia, di fattori ignoti, abbiamo “in casa” due B*57 che forniscono esempi opposti di andamento dell’infezione: in un caso pare essersi instaurata una non progressione o comunque una progressione molto lenta, nell’altro invece si è vista una progressione normale, per quanto forse falsata dall’inizio precoce della terapia, prima del cronicizzarsi della malattia.

Dora, non so se ricordi (ma credo proprio di sì, perché ci avevamo fatto sopra grasse risate) che, per tentare di far quadrare UN MINIMO i conti, erano arrivati a inventarsi lo "SCORE". Non ti basta?

Lo ricordo, sì. Ma ho letto, anche di recente, delle accese discussioni fra i "nostri" B*57, che mi hanno fatto pensare che sia un discorso che ha una certa presa in molti. E dal punto di vista di un paziente che presenta questo particolare corredo genetico credo sia abbastanza comprensibile.

questo bel modello è costruito su un virus “sbagliato”, quindi non so se quello che riusciranno a capire sarà poi traducibile nel modello umano.

(...) l'aver seguito PER IL SOTTILISSIMO e IN CONDIZIONI CONTROLLATE (laboratorio, inoculazione di una precisa quantità di virus al momento X, follow-up di 4 anni, ecc. ecc. - mica come i vari controller e non-progressor umani che te li ritrovi lì e non sai mai né che cos'è successo prima, né quando, né niente!) che cosa capita a dei macachi, che pure non sono gli ospiti naturali del SIVmac, infettati con questo virus e, dopo aver constatato che, in capo a 3 mesi, questi guarivano spontaneamente e perfettamente, aver escluso, picconandoli uno per uno, tutta una sfilza di fattori comunemente ritenuti importanti (senza mai uno straccio di prova, vabbè), salvandone invece qualcun altro (vedi risultati esperimento con gli anticorpi anti-CD8 e relative deduzioni), a me non sembra una cagata qualunque alla "sottotipi di Zanzibar".

Ma è ben per questo che te l'ho postato!!

C'è una cosa, fra le altre, che non mi è chiara ed è la questione della sieroreversione.
Nell'unico caso che conosciamo, quello di Timothy, abbiamo visto le bande del Western Blot schiarirsi nel tempo ed ora è tornato sieronegativo (perdendo così quei pochi privilegi in termini di cure e assistenza che la condizione di HIV positività gli assicurava negli USA, ma vabbè, si vede che non lo si ritiene un "caso di interesse nazionale"). Ma tutte le ricerche fatte per trovare anche minime tracce di materiale virale dentro di lui non hanno avuto esito.
Invece, questi macachi avrebbero sierorevertito pur mantenendo qualche reservoir in giro per il corpo, sennò non si spiegherebbe il rebound delle viremie quando gli sono stati distrutti volutamente i CD8.
Questo significa che i loro reservoir erano così ben sigillati da non farsi sfuggire proprio nulla che potesse far creare anticorpi?
Dobbiamo allora pensare che qualche maledetto reservoir possa ancora essere presente nel nostro Tim? Se è così, speriamo che l'abbiano avvertito di tenersi lontanissimo dal cM-T807!!

[Tarek]

(Ri)letto ma fa finisce con il codice cM-T807 e non so il significato

(google mi ha aiutato dicendomi che é un anticorpo del macaco Rhesus; ora ho capito la battuta )

[Dora]

Aggiornamento di Apetrei ad AIDS 2012. Continuano a insistere - direi impropriamente - parlando di un "modello di cura funzionale".
Però l'idea di usare questo pattern

• *alta viremia iniziale => distruzione dei CD4 della mucosa => controllo durevole della replicazione virale => normalizzazione della attivazione dei CD4 => sieroreversione*

per testare strategie di eradicazione dei reservoir senza concomitante somministrazione di ART a me pare interessante.



SIVagm infection of rhesus macaques: a model of functional cure with persistent reservoirs of replication-competent virus

D. Ma1, A. Cillo2, C.L. Xu1, J. Kristoff1, J. Fang1, G. Haret-Richter1, J. Mellors2, I. Pandrea1, C. Apetrei1

1University of Pittsburgh, Center for Vaccine Research, Pittsburgh, United States, 2University of Pittsburgh, Division of Infectious Diseases, Department of Medicine, Pittsburgh, United States

Background: SIVagm infection of rhesus macaques (RMs) provides a model of functional cure: initial high level viremia (108 copies/ml) and massive mucosal CD4+ T cell depletion are followed by durable control of SIVagm replication, complete recovery of CD4+ T cells, normalization of T-cell activation and seroreversion. The advantage of this model is that the functional cure occurs in all SIVagm-infected RMs. Immune control of SIVagm replication can be temporary reversed by experimental CD8-cell depletion.

Methods: Our objectives were to further characterize the RM/SIVagm model of functional cure by: (i) assessing the level of persistent chronic SIVagm viremia using qPCR with single copy sensitivity (SCA); (ii) determining whether rebounding virus after CD8-cell depletion is replication-competent by inoculation of uninfected RMs; and (iii) characterizing the diversity of rebounding virus using single genome sequencing (SGS).

Results: SCA revealed low level viremia, averaging 20 copies/ml (range 10-30), in RMs 9 month after viremia became undetectable by conventional qPCR. Inoculation of new RMs with plasma collected during virus rebound after CD8 cell depletion resulted in peak viremia of 108-109 SIVagm RNA copies/ml, followed by control of viremia with kinetics similar to that following infection with high titer SIVagm stock virus. SGS of rebound plasma virus after CD8 cell depletion revealed sequence homogeneity consistent with clonality. Rebound virus was genetically similar to unpassaged SIVagm used to infect RMs, suggesting that the viral reservoirs that were the source of the rebounding virus were seeded early after infection.

Conclusions: These findings further validate SIVagm-infected RMs as a model of functional cure of replication-competent retrovirus infection. Deciphering the mechanisms of control may identify new strategies to achieve functional cure. This model is well suited to assess new therapeutic strategies to deplete viral reservoirs without the complexity of multidrug antiretroviral therapy.

[Leon]

Aggiornamento di Apetrei ad AIDS 2012. Continuano a insistere - direi impropriamente - parlando di un "modello di cura funzionale".

E diresti giusto, secondo me, perché come si faccia a elevare la GUARIGIONE SPONTANEA di un'ALTRA SPECIE ANIMALE da un ALTRO VIRUS (seppur imparentato con l'HIV) CHE, per giunta, NON COLPISCE ELETTIVAMENTE QUELLA SPECIE (e quindi determina in sostanza una zoonosi, tipo TBC bovina per noi) a "modello di cura funzionale" dell'infezione da HIV nell'uomo è proprio tutto da spiegare.

Deciphering the mechanisms of control may identify new strategies to achieve functional cure.

...E diventa addirittura DEMENZIALE quando non si ha la MINIMA IDEA di come e perché la suddetta guarigione spontanea si verifichi.

MA CHE VADANO A LAVORARE, invece di continuare a rifriggere cose già note e presentarle a congressacci tipo IAC/IAS sotto titoli altisonanti!


P.S. Mi accorgo solo adesso, a messaggio scritto e postato, che questo Apetrei che citi è lo stesso che aveva firmato quell'altro splendido lavoro sui macachi infettati (di proposito) col SIVagm. Forse (per il poco che c'entra, perché, essendo l'ultimo della lista, deduco che sia un "capo" di quelli che firmano di tutto e di più senza nemmeno averlo visto) dovrebbe stare un po' più attento alle "compagnie che frequenta" (completamente diverse, nei due studi), a dove va (abstractino a IAC) e a dove mette, appunto, la sua firma.