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Ieri, quando ho letto il commento ai due lavori di Sangamo che Lafeuillade aveva appena postato nel suo sito (CCR5 Gene Therapy to Cure HIV? Many expectations, few answers), avevo deciso di non parlarne qui, perché mi sembrava che non dicesse molto di più di quel che già sappiamo. Inoltre, mi aveva un po’ infastidito l’impostazione, in cui pare che sia obbligatorio scegliere da che parte stare: o stai con chi persegue l’eradicazione, o stai con chi cerca una cura funzionale. A me pare, infatti, che non ci possiamo proprio permettere di scartare nulla (delle ricerche serie, naturalmente) e che certi aut-aut non abbiano senso, finché il massimo che c’è a disposizione rimane la HAART.
Oggi, però, David Margolis ha scritto un brevissimo commento. E allora vale la pena di parlarne (anche perché io vado in crisi su Margolis: a volte lo detesto, perché mi pare un venduto; altre volte mi piace, perché mi sembra intellettualmente più onesto di altri. Vabbè, time will tell).

Queste le critiche di Lafeuillade:

Anche se questi risultati sono certamente un passo avanti, portano però più domande che certezze.
La definizione di “cura funzionale” comporta:
• viremia irrilevabile in assenza di HAART;
• nessuna progressione della malattia;
• nessuna perdita di CD4;
• impossibilità di trasmettere il virus.

Al momento, soltanto a un paziente nel trial ZFN la viremia è divenuta irrilevabile e il follow-up è stato breve. Non sappiamo assolutamente se ripetere il trattamento più volte consentirà a più pazienti di raggiungere questa situazione, né quale potrebbe essere il tasso complessivo di successo.
Con i dati a nostra disposizione, dire che la terapia genica con le ZFN è la via per una cura funzionale è prematuro.

La persistenza del virus nei pazienti in terapia non è soltanto un problema di persistenza nei CD4, ma è anche un problema di infiammazione persistente, che è una delle ragioni principali dell’invecchiamento precoce, dei tumori, delle complicanze cardiovascolari. Perfino alcuni elite controllers presentano uno stato di infiammazione cronica e sviluppano queste complicanze.

Che cosa possa fare la terapia genica da questo punto di vista, non si sa.

La persistenza dell’HIV coinvolge altri reservoirs oltre ai CD4 [ma perché questo Lafeuillade non lo fa notare a quelli che per eradicare mirano solo a svegliare il virus latente nei CD4, tipo il suo amico Chomont, giusto per non fare nomi???]; quale sia il destino di queste cellule durante la terapia con ZFN resta poco chiaro.

In passato, l’HIV ha sempre dimostrato la capacità di mutare e di trovare dei modi per sfuggire alle risposte immunitarie o alla terapia antiretrovirale. Non sappiamo assolutamente se sarà capace di evolversi verso varianti X4-tropiche sotto la pressione delle cellule modificate con le ZFN.

Come ha sostenuto Sharon Lewin durante lo IAS, “abbiamo bisogno di UNA CURA CHE POSSA ESSERE GRADUATA, DISTRIBUITA A TUTTI E CHE SIA A BUON MERCATO”.
Ovviamente, la terapia genica non risponde a questi requisiti.
Anche senza dire come dice la Lewin, che “la terapia genica è imperfetta da un punto di vista scientifico e ad alto rischio”, rimane certo che è prematuro promettere una cura funzionale basandosi su una manciata di dati, che hanno coinvolto pochi pazienti in una sperimentazione clinica di fase I.
È capitato che in passato inducessimo false speranze nei nostri pazienti avendo solo dei risultati preliminari. La via verso una cura reale dell’HIV, che sia funzionale o eradicante, è difficile: non possiamo spingere i pazienti a pensare che sia proprio dietro l’angolo.


E ora veniamo al commentino di Margolis:

Nel complesso sono d’accordo con te, Alain. Tuttavia, dobbiamo riconoscere che cosa c’è di buono in tutto questo:
1. la sicurezza nel breve periodo. Anche se dovremo vedere se l’avere distrutto il gene che codifica per il CCR5 non danneggia anche altri geni e porta a sviluppare tumori (come è accaduto con altre terapie geniche contro retrovirus);
2. la capacità di modificare un gene umano: questo potrebbe portare benefici nel caso di malattie genetiche, soprattutto in quei casi in cui è sufficiente una riparazione inferiore al 100% per migliorare il fenotipo malato.
Possiamo nutrire speranze:
1. di aumentare la scalabilità della terapia nel tempo (una volta si pensava di non poter portare la HAART in Africa);
2. che queste cellule modificate abbiano una funzione immunitaria e non si esauriscano per espansione ex vivo.

Ragazzi, questo thread é enorme ed estremamente specifico...Io a parte che esistono dei topi umanizzati e dei "ditali" di zinco che pare facciano bene, non ho capito un'amata mazza...... Aiuto....

Jago83 ha scritto:Ragazzi, questo thread é enorme ed estremamente specifico...Io a parte che esistono dei topi umanizzati e dei "ditali" di zinco che pare facciano bene, non ho capito un'amata mazza...... Aiuto....

Jago, la storia è tutto sommato semplice: Sangamo ha deciso di tentare di 'tranciare' il corecettore ccr5 (indispensabile all'ingresso di HIV nei cd4) dai CD4 (che sono cellule adulte e specializzate). i risultati sono discreti. i cd4 così trattati attecchiscono, si moltiplicano e sono immuni ad HIV.

Sullo sfondo di questo esperimento, c'è l'esperimento 'principe', ossia quello della Cannon: trattare allo stesso modo le STAMINALI, ossia le cellule 'bambine', ancora indifferenziate, che daranno origine alle varie linee cellulari adulte. di questo sappiamo ancora poco, dato che è stato applicato solo sui topolini.

ma tornando a quanto ha fatto Sangamo, l'esperimento lascia ben sperare: i cd4 così' modificati (ossia privati del corecettore ccr5) hanno attecchito nei soggetti, si sono espansi come è normale che sia, e sono andati a costituire una 'nicchia' del sistema immunitario immune all'attacco di HIV.

questo quanto ci è dato sapere ad oggi. ma non è poco

Ah allora sono due cose differenti!!! Grazie caro, non avevo mica capito (ti chiamo caro e non col tuo nick perché non lo so ripetere...)
Vedi? Già mi ero perso, pensavo che le cose della Cannon se non andavano bene portavano indietro nel cesso anche quello della Sangamo e invece no...
Bene, ma se i risultati sono buoni della Sangamo perché non si muove? Voglio dire...Siamo ancora in fase 1 o addirittura in fase 2..Perché questi non c'entrano niente con la Bionor che invece é già in fase 2.....

Jago83 ha scritto:ma se i risultati sono buoni della Sangamo perché non si muove? Voglio dire...Siamo ancora in fase 1 o addirittura in fase 2..Perché questi non c'entrano niente con la Bionor che invece é già in fase 2.....

A parte il fatto che Sangamo e Bionor sono storie diverse e non ha senso paragonarle, Sangamo si sta muovendo con i tempi necessari per un trial di terapia genica. Non è come far provare ai pazienti l'aspirina: ci sono rischi di ogni genere ed è già qualcosa (molto) che stiano riuscendo a dimostrare che l'SB-728-T è sicuro e ben tollerato, con pochi effetti collaterali tutti reversibili e con la capacità delle cellule modificate di proliferare e non morire nel giro di brevissimo tempo. Pare anche, dagli ultimi dati riportati sui pazienti che hanno interrotto la HAART, che si riesca ad ottenere un qualche temporaneo controllo sulle viremie. Tuttavia, questo è ancora da confermare e lo studio deve essere allargato a un maggior numero di pazienti.
Dal momento però che analoghi studi di terapia genica si sono dimostrati dei fallimenti, almeno quello di Sangamo sui CD4 qualche speranza la dà.

Altro, ancora, è la sperimentazione di Paula Cannon del trapianto autologo di staminali modificate (in modo da chiudere il corecettore CCR5) in pazienti umani. Stiamo tutti aspettando che parta, ma pare che da un lato i fondi raccolti non siano sufficienti, e dall'altro che ci siano ancora degli aspetti della metodica da mettere a posto.

Son perplesso...

- I risultati, qualunque cosa si vada a vedere, sono fortissimamente disomogenei.

- La storia dell'eterozigote CCR5Delta32 che "fa a sé" (e fa molto meglio di tutti gli altri) mi secca terribilmente soprattutto per un motivo: anche il "paziente tedesco" lo era (forse non tutti ricordano questo particolare).

- A parte ciò, senza dubbio, come diceva anche il Professore, pur parlando d'altro (fino a un certo punto, perché non siamo poi così diversi dai suoi leucemici, che sono anzi i nostri veri "cugini di disgrazia" - altro che diabetici!), la strada non è questa (non si può pensare di fare un sistema immunitario che stia in piedi sui T memory e basta!), bensì quella della Cannon. Tuttavia, ritengo che buoni risultati che arrivino da questo "assaggio" siano in grado di spianargliela parecchio.

- C'è il grosso problema di fondo che, a ben guardare, nessuno sa più esattamente dove bisogna arrivare (eradicazione a parte, vabbè, ma questa è una chimera che mi pare in progressiva dissoluzione). Se la HAART avesse Funzionato, con la effe maiuscola, allora l'obiettivo sarebbe stato semplice: sopprimere la viremia. Questa effe è invece stata resa minuscola dall'affiorare, a sorpresa, del continente sommerso, e popolato da mostri, della "patologie non AIDS"; così, almeno al momento, mi sembra sia tutto un gran inventarsi teorie patogenetiche e marker di questa o di quella "patologia non AIDS" (o di esse nel loro insieme), marker che però ho l'impressione funzionino tutti fino a un certo punto.

- Resta, come sempre, la clinica, ma se si stanno a aspettare gli endpoint clinici (e qui, per giunta, c'è di mezzo pure la manipolazione genica, con il suo "trauma di nascita" dei "bimbi in bolla" che ha ispirato criteri durissimi anche solo per quanto riguarda la semplice sicurezza) passano i secoli.

Leon ha scritto: perché non siamo poi così diversi dai suoi leucemici, che sono anzi i nostri veri "cugini di disgrazia" - altro che diabetici

Leon, spiegami questa. E' un argomento che un domani potrebbe venire utile e potrei aver bisogno di utilizzare ed
è importante che sappia argomentarlo. Grazie

friendless ha scritto:

Leon ha scritto: perché non siamo poi così diversi dai suoi leucemici, che sono anzi i nostri veri "cugini di disgrazia" - altro che diabetici

Leon, spiegami questa. E' un argomento che un domani potrebbe venire utile e potrei aver bisogno di utilizzare ed
è importante che sappia argomentarlo. Grazie

Friendless, poi Leon avrà modo di risponderti, ma mi permetto di consigliarti di riflettere sulla storia del "paziente tedesco" e di leggere tutte le conversazioni fatte con il Professor Lambertenghi ([Interviste] G. Lambertenghi su trapianti, staminali e altro). Credo che questo potrebbe già chiarirti molto le idee sulle affinità fra malattia da HIV e patologie ematologiche.

Leon ha scritto:Son perplesso...

Io davvero felice che tu abbia trovato il tempo per studiarti il “file Sangamo”. E, come me, credo lo saranno le persone che mi continuano a dire che sì, tante grazie, apprezzano il mio impegno, ma quando ci sei anche tu è meglio.

- La storia dell'eterozigote CCR5Delta32 che "fa a sé" (e fa molto meglio di tutti gli altri) mi secca terribilmente soprattutto per un motivo: anche il "paziente tedesco" lo era (forse non tutti ricordano questo particolare).

Ecco, la questione del paziente 102 che già di suo ha UNA delezione Delta32 è quella che mi sta creando più problemi.
Mi spiego. Hütter, dopo aver menzionato l’eterozigosi di Timothy all’inizio del primo articolo, non mi sembra se ne sia più dato pensiero e potrebbe averlo fatto per due ragioni, la prima nobile, la seconda meno e per noi più problematica:

1) perché, una volta spazzato via il sistema immunitario “naturale” del suo paziente, gliene ha dato uno nuovo e diverso e questo ha poi fatto quel che doveva nei confronti del virus, quindi che il paziente fosse eterozigote CCR5delta32 è inessenziale;
2) perché l’eterozigosi ha in qualche modo favorito il successo dell’eradicazione e parlarne troppo avrebbe sminuito il suo (di Hütter) di successo.

Ora ci troviamo con un paziente (il N. 102) che è quello andato in assoluto meglio nella sperimentazione Sangamo e anche costui ha una delezione Delta32 di nascita. Questo, purtroppo, sembra ridare importanza all’eterozigosi di Timothy e sembra anche spiegare le dichiarazioni di Sangamo, che progetta di cercarsi più pazienti che presentino la medesima condizione genetica e sperimentare l’SB-728-T su di loro.

Inoltre, se guardi la figura 6 dedicata alle caratteristiche dei pazienti, noti che il paziente 102 presenta due aspetti interessanti:
• è l’unico ad avere un rapporto CD4/CD8 > 1 (ha un numero assoluto di CD4 non molto alto – 376, ma un’ottima percentuale – 34,2) e questo fa pensare che abbia sofferto meno di altri i 25 anni di infezione (grazie alla delezione Delta32?);
• è nella coorte che ha ricevuto meno cellule modificate (10 miliardi).
Questo secondo aspetto sembra rafforzare l’ipotesi che l’essere eterozigote abbia grandemente giocato a suo favore.

E Sangamo come pensa di uscire dal rischio di dover enormemente restringere il numero dei pazienti per i quali la sua terapia può avere *successo*? Aumentando la quantità di CD4 modificati reinfusi. Tutti i discorsi che hanno fatto nei giorni successivi alla presentazione al congresso mirano a ricordare che ancora non è chiaro quale sia il livello adeguato di modificazione genetica, ma che ritengono di dover aumentare il più possibile il numero di cellule modificate che portano la modificazione biallelica.

Credo quindi che nei prossimi pazienti cercheranno di reinfondere sempre più miliardi di CD4 sangamizzati e che tutti i discorsi fatti in questi giorni sulla sicurezza e tollerabilità della procedura siano volti a rendergli le cose più facili con i vari comitati etici e autorità di garanzia che, come sai, sono di manica strettissima sulla quantità di cellule geneticamente modificate che si possono infondere nei pazienti (ti ricordo anche i due pazienti e mezzo con LLC curati da June di cui abbiamo parlato con il Professore: fra le ragioni di stupore, c'era anche il fatto che i linfociti T modificati erano davvero pochi, eppure sufficienti a mandare in remissione le leucemie).

Ti sembra che tutto questo ragionamento fili?

A parte ciò, senza dubbio, come diceva anche il Professore, pur parlando d'altro (fino a un certo punto, perché non siamo poi così diversi dai suoi leucemici, che sono anzi i nostri veri "cugini di disgrazia" - altro che diabetici!), la strada non è questa (non si può pensare di fare un sistema immunitario che stia in piedi sui T memory e basta!), bensì quella della Cannon. Tuttavia, ritengo che buoni risultati che arrivino da questo "assaggio" siano in grado di spianargliela parecchio.

Anch'io penso che i successi sui CD4 possano e anzi debbano favorire la ben più impegnativa sperimentazione sulle staminali. Quindi devo ammettere che mi ha stupito il silenzio (fino ad ora, almeno) della Cannon. C'è però una dichiarazione dei suoi maggiori finanziatori, che va in questa direzione. Infatti, Ellen Feigal, vice presidente del Resource&Development del CIRM, ha detto in un'intervista alla rivista dell'MIT: "This is encouraging and it provides supporting evidence for a study we funded that would take the work to the next step". E chi ha scritto l'articolo precisa: "This study, by researchers at City of Hope, a cancer center in Duarte, California, aims to provide patients with a permanent supply of HIV-resistant T cells. The strategy calls for modifying patients' blood-forming stem cells, which produce all future T cells as well as the macrophages and dendritic cells that can also be HIV targets." (Researchers Announce a Breakthrough on HIV/AIDS Treatment)

C'è il grosso problema di fondo che, a ben guardare, nessuno sa più esattamente dove bisogna arrivare (eradicazione a parte, vabbè, ma questa è una chimera che mi pare in progressiva dissoluzione).

Per questo ho trovato tanto più interessanti le dichiarazioni di Margolis - che mi pare uno dei sempre meno che seguono la strada dell'eradicazione - a favore di Sangamo e ho voluto leggerle come un gesto di onestà intellettuale, a fronte di un Lafeuillade che sembra pensare che o si sta da una parte, o dall'altra.
E, più in generale, sull'empasse in cui pare trovarsi la questione eradicazione/cura funzionale, ho trovato *teoricamente* molto interessante un articolo che Margolis ha scritto un paio di settimane fa e di cui ho parlato qui.

Io però mi domando: se ricercare un erozigote CCR5delta32 ha una percentuale di meno dell'1 per cento e se poi non si sa a quale risultato si va incontro con una sangamizzazione... i finanziamenti (ci sono ma) sono bloccati per questi enigmi? (io comunque non mi sottoporrei a un ricambio o lavaggio di geni, a differenza di qualcuno)