[STUDI] Sangamo: CD4 e staminali resi CCR5- mediante ZFN II

[Dora]

Con questa mania di Sangamo di rendere pubblici i dati delle sperimentazioni a spizzichi e bocconi, devo confessare che fatico molto a raccapezzarmi.
Eravamo rimasti a settembre, con dei risultati sulle viremie alla sospensione della terapia che loro descrivevano come esaltanti e che a me parevano men che modesti.
Li ritroviamo oggi, che partecipano all’Annual Meeting of European Society of Gene and Cell Therapy (ESGCT), portando dei dati aggiuntivi sulla sperimentazione sugli eterozigoti Δ32 (la famosa coorte 5 dell’SB-728-902) e – a dare fiducia al comunicato stampa rilasciato oggi – pare che questi nuovi dati dimostrino un “controllo sostenuto della viremia”, con una “riduzione della viremia fino al, o al di sotto del, limite di rilevamento a 14 settimane” dalla sospensione della terapia.

Questo il titolo del comunicato stampa.
Se andiamo a leggere il testo, scopriamo che questi sono i dati relativi a UN UNICO paziente eterozigote Δ32 – CHE NON ERA IN TERAPIA ANTIRETROVIRALE (an SB-728-T- treated HIV-infected subject who was not on antiretroviral therapy (ART)) – che, DOPO L’INFUSIONE DI CD4 MODIFICATI, STA FACENDO UN’INTERRUZIONE DELLA ART (as part of the clinical trial protocol, is undergoing an ART treatment interruption (TI), which is ongoing).

Sogno o son desta? Non era in ART e ora – come prevede il protocollo – l’ha sospesa?! Ma i Sangamos li leggono i comunicati stampa prima di renderli pubblici?

Andiamo avanti.
Secondo quanto dichiarato da Geoff Nicol, “questi dati dimostrano che un controllo funzionale sostenuto dell’HIV in assenza di ART è possibile con un singolo trattamento di SB-728-T.”
Se lo dice lui …
Per quanto da questo comunicato io riesca a capire molto poco, parrebbe piuttosto che l'infusione dei CD4 abbia aiutato a controllare meglio la viremia in una persona che già se la controllava da sola. Ma bisognerà vedere da che VL partiva e capire perché NON era in terapia.

Sempre stando al comunicato di Sangamo, i trial di fase 1 e 2 avrebbero dimostrato che “le viremie sono divenute irrilevabili durante un’interruzione terapeutica in 3 su 7 pazienti eterozigoti Δ32, compresi 2 su 6 pazienti che avevano completato l’interruzione della terapia nel trial dell’SB-728-902, coorte 5, e un altro soggetto terozigote Δ32 di un precedente trial di fase 1 dell’SB-728”.


Verso la fine dell’anno arriveranno i dati completi di questo trial e anche di quello su persone NON eterozigote Δ32 (SB-728-1101 – il trial con il “condizionamento” con la ciclofosfamide).

[uffa2]

Sogno o son desta? Non era in ART e ora – come prevede il protocollo – l’ha sospesa?! Ma i Sangamos li leggono i comunicati stampa prima di renderli pubblici?

inizio a sentire odore di Koronis Pharma

[Dora]

Sogno o son desta? Non era in ART e ora – come prevede il protocollo – l’ha sospesa?! Ma i Sangamos li leggono i comunicati stampa prima di renderli pubblici?

inizio a sentire odore di Koronis Pharma

Vade retro, vade retro Satana!

Certo che, se facessero scrivere i comunicati stampa a qualche segretaria che poi si assuma anche l'onere di rileggerli, ci farebbero una migliore figura.

[uffa2]

Certo che, se facessero scrivere i comunicati stampa a qualche segretaria che poi si assuma anche l'onere di rileggerli, ci farebbero una migliore figura.

sì sì, diamo la colpa alle segretarie: dopo le case dei ministri, gli stipendi dei segretari della CGIL, le intercettazioni della Merkel, anche i comunicati stampa fatti a insaputa di chi li firma...

[Dora]

Certo che, se facessero scrivere i comunicati stampa a qualche segretaria che poi si assuma anche l'onere di rileggerli, ci farebbero una migliore figura.

sì sì, diamo la colpa alle segretarie: dopo le case dei ministri, gli stipendi dei segretari della CGIL, le intercettazioni della Merkel, anche i comunicati stampa fatti a insaputa di chi li firma...

Sto cercando delle diapositive o almeno un audio della presentazione, ma non trovo nulla.
In ogni caso, sono convinta che quel "subject who was not on antiretroviral therapy" sia un refuso (che non è stato corretto neppure oggi (*)) ed è per questo che penso ad una segretaria negligente.
Altrimenti questo farebbe saltare non solo la logica della frase, ma - ciò che è peggio - l'impianto della sperimentazione, il cui protocollo prevede che siano persone HIV+ eterozigote Δ32 e con viremia resa irrilevabile dalla ART ad essere sottoposte al trattamento con i CD4 modificati.
Se la viremia era già irrilevabile di suo, come fai a capire l'effetto che i CD4 resi CCR5- hanno sul controllo della viremia (non sulle dimensioni del reservoir, naturalmente)? Come vedi se c'è un reboud, dopo quanto tempo si verifica e qual è il nuovo set point? È un assurdo.

Se ho ragione, abbiamo un altro paziente "normale", che riceve l'infusione, sospende la ART e controlla la viremia per 3 mesi e mezzo. Quanti ne conosciamo che hanno mantenuto lo stesso controllo pur senza ZFN? 14 settimane mi paiono un tempo ridicolo per poter dire che l'SB-728-T sta funzionando.


(*)

• 

[Dora]

Sto cercando delle diapositive o almeno un audio della presentazione, ma non trovo nulla.

Quando cerchi delle slides e non sai dove sbattere la testa, puoi sempre contare sull'aiuto di J.Levin!

Il paziente nuovo ha per codice 04-502 ed è segnalato in rosso:





Nel primo grafico sono riportate le viremie dei 3 pazienti che hanno sospeso la terapia e mantenuto da soli un controllo sulla replicazione virale. In tutti e tre si vede un picco, che corrisponde a un nuovo set point, e poi una discesa, senza che sia intervenuta la ART. Il paziente 04-502 è quello che dei tre sembra aver fatto meglio, per quanto la sua interruzione terapeutica sia ancora in corso. Nel secondo grafico vediamo i dettagli del paziente 04-502 e nel terzo sono riportati i dati dei pazienti che hanno avuto un immediato rebound delle viremie e hanno dunque immediatamente sospeso l'interruzione terapeutica, tornando alla ART (li abbiamo già esaminati a settembre):







Il grafico che segue indica che quanti più CD4 modificati hanno attecchito, tanto meglio le viremie sono state controllate alla sospensione della ART (ecco perché chi non è così fortunato da essere eterozigote Δ32 viene pre-trattato nell'altro trial con il Cytoxan (ciclofosfamide), nella speranza di migliorare l'engraftment dei CD4 resi CCR5 negativi):

[Dora]

Sangamo ha partecipato al congresso che si sta tenendo in questi giorni a San Francisco - What Will it Take to Achieve an AIDS-free World? - portando dei dati clinici sull'SB-728-T, che confermebbero i dati presentati negli ultimi congressi su una duratura ricostituzione immunitaria - un dato molto confortante per gli immunologic non responders (*); nonché su una riduzione del reservoir di HIV DNA in 7 su 9 pazienti trattati con i CD4 modificati.

Secondo Rafick-Pierre Sekaly, il trattamento avrebbe comportato, a 12 mesi dall'infusione, una ricostituzione dei CD4 totali e dei CD4 memoria centrali e una diminuzione dei livelli di HIV DNA nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC). Questo rapporto inverso fra aumento dei CD4 e diminuzione del reservoir è interessante, perché in genere si è constatato che, all'aumentare del numero dei CD4, si verificava anche un aumento del reservoir provirale.

Le analisi immunologiche fatte da Sangamo dimostrerebbero che il trattamento con SB-728-T riesce a proteggere dall'infezione il comparto dei CD4 memoria centrale. Si è inoltre capito che lo stato infiammatorio prima dell'infusione è determinante per la riuscita della ricostituzione immunitaria (maggiore l'infiammazione, peggiore la risposta immunologica) e sono anche stati identificati dei marker di infiammazione che si correlano con il grado di attecchimento dei CD4 modificati e che potrebbero aiutare a capire quali pazienti possano beneficiare di più del trattamento con SB-728-T.

Prossimo appuntamento: l'International Workshop on HIV Persistence, Reservoirs and Eradication Strategies, ai primi di dicembre a Miami.



(*) Matt Sharp, che ha partecipato al trial e anche al Forum che si è tenuto a San Francisco un mese fa, ha raccontato che - dopo una serie infinita di fallimenti terapeutici che l'hanno reso resistente praticamente a tutto - dopo l'infusione con i CD4 modificati i suoi CD4 sono raddoppiati e restano alti a 3 (TRE) anni dal trattamento.
Vedere qui:
https://www.youtube.com/watch?v=P1cPYlZd-0Q#t=05m15s

(Ho notato che ho qualche problema a caricare il video al momento giusto usando Chrome. Il link è questo
https://www.youtube.com/watch?v=P1cPYlZd-0Q
e Matt parla dal minuto 5 e qualcosa.)




Comunicato stampa: Sangamo BioSciences Presents Clinical Data From SB-728-T HIV Study Demonstrating Long-Term Immune Reconstitution and Reduction in the HIV DNA Reservoir In Subjects with Long-Term Infection.
Per le diapositive con i dati dettagliati, confido in J.Levin.

[Dora]

Certo che, se facessero scrivere i comunicati stampa a qualche segretaria che poi si assuma anche l'onere di rileggerli, ci farebbero una migliore figura.

sì sì, diamo la colpa alle segretarie: dopo le case dei ministri, gli stipendi dei segretari della CGIL, le intercettazioni della Merkel, anche i comunicati stampa fatti a insaputa di chi li firma...

Sto cercando delle diapositive o almeno un audio della presentazione, ma non trovo nulla.
In ogni caso, sono convinta che quel "subject who was not on antiretroviral therapy" sia un refuso (che non è stato corretto neppure oggi (*)) ed è per questo che penso ad una segretaria negligente.
Altrimenti questo farebbe saltare non solo la logica della frase, ma - ciò che è peggio - l'impianto della sperimentazione, il cui protocollo prevede che siano persone HIV+ eterozigote Δ32 e con viremia resa irrilevabile dalla ART ad essere sottoposte al trattamento con i CD4 modificati.
Se la viremia era già irrilevabile di suo, come fai a capire l'effetto che i CD4 resi CCR5- hanno sul controllo della viremia (non sulle dimensioni del reservoir, naturalmente)? Come vedi se c'è un reboud, dopo quanto tempo si verifica e qual è il nuovo set point? È un assurdo.

Per completezza di informazione:

Il 29 ottobre scorso, dopo aver scritto questo post e prima di avere la possibilità di vedere le slides, che confermavano l'ipotesi del refuso nel comunicato stampa, ho scritto all'ufficio stampa di Sangamo chiedendo un chiarimento.
Ieri sera mi è arrivata questa gentile risposta, che chiude la faccenda:

• 

[uffa2]

Chiedete, e vi sarà risposto

[Dora]

Verso la fine dell’anno arriveranno i dati completi di questo trial [SB-728-902, coorte 5] e anche di quello su persone NON eterozigote Δ32 (SB-728-1101 – il trial con il “condizionamento” con la ciclofosfamide).

Un mese fa eravamo fermi a queste informazioni. La fine dell'anno è prossima ed io mi aspettavo che Sangamo portasse i dati conclusivi dei suoi trial al workshop sull'eradicazione etc. di Miami, che inizia domani.
Stavo dunque spulciando il programma completo del congresso, quando ho visto il titolo della presentazione che Joumana Zeidan terrà venerdì. E non mi pare promettere nulla di buono:

• HIV Protected Zinc Finger Nucleases Mediated CCR5 Modified Autologous CD4 T-cells (SB-728-T) Reduce HIV Viral Load in CCR5Δ32 Heterozygote Subjects During Treatment Interruption (TI): Correlates of Effect, and Effect of Cytoxan Pre-Conditioning Regimen

Perché? Perché se io avessi visto un buon controllo delle viremie nelle persone NON eterozigote Δ32 che hanno fatto il condizionamento con Cytoxan prima di ricevere l'SB-728-T e hanno poi sospeso la ART, lo scriverei nel titolo a caratteri cubitali, magari anche con freccette e cuoricini scintillanti: QUESTO è l'obiettivo che Sangamo deve raggiungere se vuole che le sue ZFN servano davvero per ottenere una cura funzionale per molti. Nulla di meno. Ma nel titolo non c'è niente del genere e si parla solo di non specificati effetti del condizionamento con la ciclofosfamide.
Spero tanto di sbagliarmi, ma ho un pessimo gut feeling riguardo a questa relazione.