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Autore Messaggio
MessaggioInviato: martedì 18 luglio 2017, 16:43 
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Iscritto il: domenica 26 febbraio 2017, 22:44
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Località: Milano
Bhe sembra effettivamente molto interessante! Ma adesso partiranno subito con un nuovo test magari su un campione più grande e per un periodo di tempo più lungo?

Quanto incide secondo te nella valutazione di queste sperimentazioni il fatto di non avere un metodo veramente preciso di misurare l'entità del reservoir (mi spiego meglio, secondo te il fatto di non essere sicuri nei criteri di misurazione potrebbe farci perdere una certa significatività nel valutare gli effettivi risultati oppure si riesce comunque a capire in modo specifico?)

Magari è solo una mia impressione da naive, però mi sembra che stiamo convergendo piano piano verso un'idea efficace almeno di cura funzionale, mettendo insieme tutto i pezzetti...


Grazie Dora!!!

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Una pianificazione attenta non sostituirà mai una bella botta di culo!


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MessaggioInviato: martedì 18 luglio 2017, 19:52 
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Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48
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Gabriel81 ha scritto:
Bhe sembra effettivamente molto interessante! Ma adesso partiranno subito con un nuovo test magari su un campione più grande e per un periodo di tempo più lungo?

Nell'articolo non hanno scritto nulla e di protocolli nuovi iscritti in ClinicalTrials.gov non ce ne sono, ma io penso di no. Credo che faranno il trial per il quale hanno ricevuto un grant da Gilead, insieme alla Rockefeller University, e studieranno gli effetti sul reservoir dell'uso combinato di MGN1703 e bNABs.
E penso anche che proveranno a fare un trial mettendo insieme un HDACi - o il panobinostat o più probabilmente la romidepsina, visto che su entrambi i danesi hanno già lavorato tanto.

Cita:
Quanto incide secondo te nella valutazione di queste sperimentazioni il fatto di non avere un metodo veramente preciso di misurare l'entità del reservoir (mi spiego meglio, secondo te il fatto di non essere sicuri nei criteri di misurazione potrebbe farci perdere una certa significatività nel valutare gli effettivi risultati oppure si riesce comunque a capire in modo specifico?)

Incide tanto, perché è molto difficile capire quel che si è ottenuto. E non intendo solo che c'è un problema di significatività, perché mi sembra il meno, finché le sperimentazioni sono fatte su così poche persone. Intendo che ciascuno usa metodi diversi per misurare il reservoir - chi il qVOA, chi la PCR, i più precisi usano più di un metodo insieme e ovviamente trovano cose diverse. E poi vanno a misurare cose diverse - l'RNA associato alle cellule o il DNA provirale, i circoli LTR, il virus inducibile oppure tutto quanto l'HIV DNA, che per la maggior parte è ipermutato o in altro modo difettoso, incapace di produrre nuovo virus anche se probabilmente capace comunque di fare qualche danno. Insomma, è un casino enorme confrontare i risultati dei diversi trial.
A parte tutto, questi danesi sembrano anche correre un po' troppo: senza gruppo di controllo, senza analisi filogenetiche, come fanno a essere così sicuri?

Quanto alla valutazione delle dimensioni del reservoir, ricordo che anni fa Margolis, in un momento di particolare esasperazione quando i suoi trial sul vorinostat erano stati una gran delusione, disse qualcosa tipo "ma che stiamo a raccontarci? finché non sappiamo misurare in modo corretto il reservoir faremmo meglio a darci una calmata". Naturalmente questo non fermò nessuno dallo sperimentare cose nuove o lui stesso dal continuare a sperimentare anche cose vecchie. Ma dava bene l'idea della confusione in cui si muovevano.
Sembrano problemi astratti, a chi vuole finalmente vedere un trattamento che funzioni. Ma - come diceva Siliciano ancora prima di Margolis - finché non sai misurare il reservoir, non sai neppure se hai avuto successo e devi fermarti prima di fare troppo.


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MessaggioInviato: martedì 25 luglio 2017, 18:32 
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Iscritto il: domenica 26 ottobre 2014, 15:42
Messaggi: 6014
Come fanno a sapere se l'attivazione delle cascate pro-infiammatorie e l'interferone sono dovuti alla somministrazione della loro molecola o ad una qualsiasi infezione/antigene?
Ma soprattutto: come si fa la statistica senza un controllo? :lol:

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CIAO GIOIE


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MessaggioInviato: venerdì 11 agosto 2017, 6:41 
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Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48
Messaggi: 5958
Questo post era di metà luglio e le figure con i dettagli della sperimentazione possono essere visti nel post originale:

Dora ha scritto:
Risultati dello studio TEACH sull'impatto dell'agonista del TLR9 MGN1703 sull'immunità innata e sul reservoir di HIV


I risultati dello studio TEACH (Toll-like Receptor 9 Agonist Treatment in Chronic HIV-1 Infection) sono stati pubblicati su Clinical Infectious Diseases: Short-Course Toll-Like Receptor 9 Agonist Treatment Impacts Innate Immunity and Plasma Viremia in Individuals With Human Immunodeficiency Virus Infection.
Trattandosi di un major article, il lavoro di Vibholm et al. esce accompagnato da un editoriale di John Mellors e Joshua Cyktor: Toll-Like Receptor Agonists: Can They Exact a Toll on Human Immunodeficiency Virus Persistence?

TEACH è stato uno studio in aperto, su un singolo braccio, in cui 15 persone, con viremia soppressa dalla ART da almeno 1 anno e almeno 350 CD4 hanno ricevuto per via sottocutanea 60 mg di MGN1703 due volte alla settimana per 4 settimane (120 mg a settimana sono una dose emersa come sicura dai trial su pazienti oncologici).

[...] I test preclinici e quelli dei trial su pazienti oncologici hanno dimostrato che l'MGN1703

    1. attiva la funzione immune stimolando il Toll-Like Receptor 9. Questo porta a un aumento della secrezione di citochine come l'interferone-α e all'attivazione delle cellule dendritiche plasmacitoidi (pDC);
    2. aumenta l'attivazione e la citotossicità delle cellule Natural Killer (NK);
    3. stimola in vitro la trascrizione di HIV nei CD4.

L'ipotesi da testare era dunque che la somministrazione di MGN1703 possa avere un doppio ruolo in questo tipo di "shock and kill" - e cioè quello di

    a. aumentare l'attivazione dei CD8 e delle NK, rendendoli più abili nella distruzione delle cellule infette;
    b. fare aumentare la viremia nel plasma, stimolando la trascrizione del virus latente.

Per maggiori particolari sul razionale di questa sperimentazione, cfr. il primo post di questo thread.

I risultati in breve:

    - Il trattamento con MGN1703 è stato sicuro e ben tollerato, con eventi avversi di grado modesto. La cosa più importante segnalata da Vibholm e colleghi sono stati 4 casi di neutropenia, 3 di grado 2 e 1 di grado 3, osservati entro le 72 ore successive alla somministrazione del farmaco e risoltisi spontaneamente nel giro di pochi giorni. Questo aspetto dovrà sicuramente essere approfondito, anche se gli autori ritengono che indichi semplicemente una redistribuzione dei leucociti dovuti alla localizzazione delle cellule nei tessuti e non un qualche effetto citotossico sul midollo.
    [...]
    - Si sono misurati aumenti significativi nell'espressione dei marker di attivazione, sia delle pDC, sia delle NK.

    - Si sono visti aumenti più modesti nell'attivazione dei CD4 e CD8 memoria centrale.

    - Ci sono stati aumenti significativi nei livelli nel plasma di diverse citochine (IFN-α, IFN-γ, TNF, CXCL10) e nella trascrizione di diversi geni che stimolano la produzione di interferoni.

Se si considerano questi risultati tutti insieme, si vede come la somministrazione di MGN1703 abbia stimolato chiaramente diverse risposte immunologiche.
Nel suo commento, Mellors si rammarica che non siano stati segnalati aumenti nella funzione immune HIV-specifica, che è ovviamente fondamentale per capire se si può instaurare un controllo immune della viremia. Questo è un punto che dovrà essere chiarito.

Passiamo agli effetti dell'MGN1703 sulle viremie che, come nota Mellors, sono più sottili e dunque più difficili da valutare.

In sostanza, in 6 partecipanti su 15 l'HIV RNA nel plasma da irrilevabile (sotto le 20 copie) è stato in diverse occasioni rilevabile e in un caso ha raggiunto un picco di più di 1500 copie (range: 21-1571).
Uno dei partecipanti ha avuto viremia rilevabile in 6 momenti diversi.
La conclusione che ne traggono i ricercatori danesi è che "l'MGN1703 ha indotto HIV-1 RNA nel plasma in un sottogruppo di partecipanti e ciò indica che il farmaco può avere proprietà di sostanza anti-latenza in vivo".

Non ci sono stati cambiamenti nell'RNA virale associato ai CD4 del sangue periferico durante la somministrazione del farmaco (cosa che invece si è potuta misurare con alcuni HDACi), mentre durante il successivo follow up si è vista una riduzione - i ricercatori interpretano queste variazioni come una riduzione delle cellule che ospitano i provirus la cui trascrizione è stata riattivata.

Il solito punto dolente di tutte queste sperimentazioni: i livelli di HIV DNA integrato sono rimasti sempre uguali, cioè le dimensioni del reservoir latente sono rimaste inalterate.
Forse, dicono Line Vibholm e i suoi colleghi, 4 settimane non sono sufficienti a permettere il pieno sviluppo delle risposte dei CD4, dei CD8 e dei linfociti B, forse bisogna provare a somministrare l'MGN1703 per tempi più lunghi.

[...] Qual è il problema più grosso di questo trial? Che non c'era un gruppo di controllo, quindi come si fa a dire che questi blip nelle viremie si possono con certezza attribuire all'azione del farmaco studiato sulla trascrizione del virus latente e non magari a una aderenza non perfetta alla ART? Hanno fatto un confronto con dei controlli storici, e sono sicuri che questi aumenti di RNA virale nel sangue dipendano dal farmaco testato. Ma confronti di questo genere valgono poco, ci vuole molto di più per escludere che questi episodi di viremia rilevabile vengano da imperfetta soppressione della replicazione virale e così esser sicuri degli effetti anti-latenza dell'MGN1703 in vivo.
Nel loro studio sulla romidepsina, questi stessi ricercatori hanno fatto analisi filogenetiche del virus riapparso nel plasma dopo la somministrazione dell'HDACi e questo ha permesso loro di confermare che era virus che veniva dal reservoir.
Qui di analisi del genere non ne riportano e non so se non le hanno proprio fatte o se saranno oggetto di un prossimo articolo.

In ogni caso, anche qui ritroviamo l'ammissione presente nelle conclusioni di tutti questi lavori: perché si veda un'effettiva riduzione del reservoir, che consenta di rimandare di molto tempo il rebound delle viremie se si sospende la ART, la via maestra è la combinazione di interventi terapeutici - o gli agonisti di qualche TLR (abbiamo visto che l'agonista del TLR7 GS-9620 ha dato un certo controllo sul rebound nelle scimmie, in qualcuna ha portato addirittura a remissione) insieme a qualche sostanza anti-latenza, oppure anche la combinazione di strategie immunologiche diverse, magari questi stimolanti del TLR 7 o 9 insieme a un vaccino terapeutico, o a qualche bNAB.

Se mettiamo da parte la delusione (attesa, eh?) di non aver visto il reservoir diminuire neanche di una virgola, a me pare che questo lavoro dei danesi che sembra dimostrare che l'MGN1703 agisce sia nella fase di "shock", sia in quella di "kill", sia comunque una delle cose più interessanti che abbiamo visto quest'anno e aspetto con molta curiosità il trial con i bNABs promesso qualche mese fa da Gilead.


Qualche anticipazione sull'estensione dello studio TEACH

Ieri Mologen ha emesso un comunicato stampa per riferire dei dati raccolti durante un'estensione dello studio TEACH.
In breve:

    - durante un periodo di somministrazione di lefitolimod durato 24 settimane, i livelli di attivazione dei CD4 e dei CD8 sono aumentati in modo consistente;
    - lefitolimod ha indotto i linfociti B a maturare producendo anticorpi;
    - quando la ART è stata interrotta, 1 su 9 dei partecipanti ha mantenuto un controllo della viremia a livelli irrilevabili per più di 20 settimane (mentre la durata standard è di un paio) - il paziente che ha controllato la viremia da solo per 22 settimane al momento è studiato in un'ulteriore estensione del trial TEACH;
    - il farmaco non ha avuto effetti misurabili sulle dimensioni del reservoir del sangue periferico nei 12 volontari che hanno complessivamente partecipato allo studio - questo era l'end point primario dell'estensione dello studio;
    - in 24 settimane di trattamento con lefitolimod si è confermato il profilo di sicurezza visto nei pazienti oncologici: è un farmaco sicuro e ben tollerato (effetti avversi: neutropenia, reazione nel punto dell'iniezione, vertigini, fatigue, mal di testa - tutti di moderata entità e non tali da portare all'abbandono dello studio).

Questi risultati spingono Mologen a dire che, benché lefitolimod insieme alla ART non abbia inciso sul reservoir, potrebbe però rientrare in una strategia di cura complessa grazie agli effetti di riattivazione del sistema immunitario che sono stati osservati, in combinazione con anticorpi monoclonali (grazie agli effetti avuti sui linfociti B) o un vaccino terapeutico (grazie agli effetti avuti sui linfociti T). Un nuovo trial, sempre in collaborazione con la Aahrus University, è previsto per l'anno prossimo.


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