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Autore Messaggio
MessaggioInviato: sabato 18 marzo 2017, 13:37 
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Iscritto il: giovedì 31 luglio 2014, 12:14
Messaggi: 270
Qualche tempo fa ti chiesi, Dora, "possibile che, sulla superficie, le cellule infette non abbiano una minima traccia della fusione del virus con la membrana cellulare? E tu"no, purtroppo non è stato ancora individuato nulla". Anche se non è di certo il taglio del traguardo, ma solo l'inizio della staffetta, finalmente abbiamo un grosso pezzo del puzzle.
Credi che il metodo di Benkirane potrà essere usato per individuare anche altri marker tipici del reservoir latente?
Poi volevo chiederti un'altra cosa. Se ipoteticamente un giorno si riuscissero ad individuare, con estrema precisione, tutti i marker del reservoir latente e si decidesse di eliminare le cellule infette latentemente, la distruzione dovrebbe avvenire a poco a poco in modo tale da non privare l'organismo di cellule essenziali o andrebbe fatta in toto? Se l'hiv è quiescente, eliminare il reservoir latente a piccoli passi non dovrebbe essere rischioso, giusto? Altrimenti non ci rimane che sperare nelle sostanze antilatenza!


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MessaggioInviato: sabato 18 marzo 2017, 14:46 
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Iscritto il: domenica 26 ottobre 2014, 15:42
Messaggi: 6030
Io qualche piccolo dubbio lo nutro, sul modello (modello di quiescenza in vitro che non è mai l'esatto corrispettivo di quello in vivo) e sul recettore (che se non sbaglio è espresso anche sulla superficie di macrofagi attivati, non quiescenti, di tipo M2b antinfiammatori). Non dimentichiamoci, inoltre, che i reservoir virali non stanno solo dentro le cellule T CD4 (che sono le più abbondanti e meglio caratterizzate ma non le uniche). Ma sicuramente è un passo avanti, lo spunto che ci voleva per iniziare ad investigare meglio le dinamiche dei reservoir e dare una smossa alla ricerca che fino ad ora ha fatto enormi passi avanti nel tentativo di cronicizzare la malattia ma pochi nel tentativo di curarla definitivamente.

_________________
CIAO GIOIE


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MessaggioInviato: sabato 18 marzo 2017, 17:01 
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Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48
Messaggi: 6070
Keanu ha scritto:
Qualche tempo fa ti chiesi, Dora, "possibile che, sulla superficie, le cellule infette non abbiano una minima traccia della fusione del virus con la membrana cellulare? E tu"no, purtroppo non è stato ancora individuato nulla". Anche se non è di certo il taglio del traguardo, ma solo l'inizio della staffetta, finalmente abbiamo un grosso pezzo del puzzle.

Non ricordo se formulasti la domanda esattamente in questi termini, ma sì, senz'altro un passo avanti è stato fatto.
Certo, trovare una proteina umana che segnala che un CD4 è latentemente infetto non è la stessa cosa che trovare una proteina virale - quello sì che renderebbe possibile scatenarle contro una reazione mirata e potente, senza rischiare di fare danni alle cellule sane.
Purtroppo, come ho scritto nel secondo post, questa proteina CD32a è presente anche sulla superficie dei macrofagi e delle cellule dendritiche (e in diverse altre cellule - dai neutrofili, ai basofili, alle piastrine ...) e questo mi pare che renda molto difficile l'uso di un anticorpo anti-CD32a in clinica: come fai a indirizzarlo solo contro i CD4 latentemente infetti? Puoi permetterti di far fuori i macrofagi e le cellule dendritiche? Direi di no. E preservarli renderebbe tutto troppo macchinoso, temo.

    Immagine

E poi c'è da capire se anche i CD4 del reservoir nei tessuti esprimono questo marker, perché quelli costituiscono la porzione largamente più estesa del reservoir latente.
E non dimentichiamo che tutto questo studio è stato fatto in vitro - che cosa accada in vivo è ancora tutto da vedere.

Penso che questa scoperta del CNRS sarà invece molto utile nei laboratori, perché permette di isolare le cellule latentemente infette e lavorare su di loro, avendone a disposizione tante di più rispetto a quelle su cui si lavora adesso e rendendo quindi molto più rapida ogni ricerca.

Cita:
Credi che il metodo di Benkirane potrà essere usato per individuare anche altri marker tipici del reservoir latente?

Forse sì, però loro hanno individuato proprio quel gene (FGCR2A) che codifica per quel marker (CD32a) come espresso su circa la metà dei CD4 infetti. Gli altri geni nel pool dei 16 geni che hanno trovato che codificano per proteine sulla membrana cellulare non mi sembra che abbiano dato risultati rilevanti, altrimenti li avrebbero segnalati nell'articolo.

Cita:
Poi volevo chiederti un'altra cosa. Se ipoteticamente un giorno si riuscissero ad individuare, con estrema precisione, tutti i marker del reservoir latente e si decidesse di eliminare le cellule infette latentemente, la distruzione dovrebbe avvenire a poco a poco in modo tale da non privare l'organismo di cellule essenziali o andrebbe fatta in toto? Se l'hiv è quiescente, eliminare il reservoir latente a piccoli passi non dovrebbe essere rischioso, giusto?

Io questo non te lo so proprio dire, perché trovare dei marker che individuino il reservoir e soltanto quello e tutti i reservoir e soltanto quelli mi pare un'impresa difficile, se si continuano a trovare proteine umane (anni fa Una O'Doherty sembrava aver scoperto che alcune cellule del reservoir esprimono alti livelli di Gag - capisci che usare un anticorpo anti-Gag renderebbe lo stanare le cellule latentemente infette un gioco da ragazzi. Purtroppo però nessuno è riuscito a replicare i suoi risultati).
Quanto ai tempi di eliminazione del reservoir una volta trovata una strategia che funzioni, ricordo che anni fa Siliciano - quando aveva capito che la riattivazione del reservoir è un processo in larga misura stocastico - ipotizzava la necessità di diverse fasi di somministrazione di sostanze anti-latenza.
Un suo vecchio ragionamento, inoltre, era che se si riesce a riattivare una grande porzione del reservoir, è anche possibile che la quantità di virus riattivato distrugga le cellule quiescenti latentemente infette che lo producono, senza tanto bisogno che i CTL siano rafforzati. In sostanza, i CD8 nei trial sulle sostanze anti-latenza hanno fatto schifo e non si è vista distruzione di cellule neppure per gli effetti citopatici del virus perché quelle sostanze di virus ne avevano riattivato troppo poco.
Poi non mi pare ne abbia più parlato, anche perché le sostanze anti-latenza hanno continuato ad avere effetti abbastanza penosi e tutti si sono lanciati sui bNABs.
Però tieni conto che, finché non si trovano combinazioni di sostanze anti-latenza che funzionino bene in vivo, è anche molto difficile speculare su come il processo di eradicazione debba di fatto avvenire.


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MessaggioInviato: giovedì 28 dicembre 2017, 6:33 
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Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48
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La débâcle del CD32 al workshop di Miami sulla persistenza di HIV: una gloria durata solo nove mesi

Come già annunciato dal programma del congresso, all'Eighth International Workshop on HIV Persistence during Therapy sono stati portati ben 5 lavori, che sembrano affossare le speranze di poter identificare nel CD32a un marker utile per individuare le elusive cellule latentemente infettate da HIV. Per capire l'entità dello smacco subito dal gruppo di Monsef Benkirane, che con tanta enfasi aveva pubblicato la primavera scorsa il suo lavoro su Nature, potrebbero bastare i titoli degli abstract:

    - CD32 does not mark the HIV-1/SIV latent reservoir
    - Majority of the latent reservoir resides in CD32a negative CD4+ T cells
    - CD4+ T cells expressing CD32 from HIV-1-positive patients are not enriched for proviral DNA
    - CD32+ CD4+ T Cells are HIV transcriptionally active rather than a resting reservoir
    - Productive HIV-1 infection upregulates CD32 in vitro and in vivo

Il primo lavoro, del BELIEVE Collaboratory di Harvard, ci dice che hanno provato in tutti i modi a replicare i risultati di Benkirane e colleghi su CD4 prelevati da persone con HIV e scimmie con SIV, tutti con le viremie controllate dalla ART, ma non ci sono riusciti. Anzi, i CD4 che esprimevano il CD32 non differivano da quelli che non lo esprimevano quanto a presenza di DNA provirale capace di replicazione.

Il secondo lavoro, del Siliciano Lab alla Johns Hopkins, ci va ancora più pesante: non solo il CD32a non identifica le cellule latentemente infette, ma addirittura la maggior parte del reservoir la si può trovare in CD4 che sono CD32a negativi. Hanno isolato i CD4 da 6 persone con viremia soppressa dalla ART e da quelli che esprimevano il CD32 di virus non ne è proprio saltato fuori.

Il terzo lavoro, della University of Utah, è simile a quello di Siliciano e in più ci dice che i CD4 che esprimevano il CD32, prelevati a persone con viremia soppressa, esprimevano anche l'HLA-DR, che è un tipico marker di attivazione. Quindi quelle cellule non erano affatto quiescenti, come devono essere le cellule latentemente infette.

Il quarto lavoro, del Wistar Institute di Filadelfia e dell'IrsiCaixa di Barcellona, ribadisce quanto già detto dagli altri: hanno trovato il CD32 espresso a livelli molto più alti nei CD4 attivati che in quelli quiescenti e di HIV DNA nei CD4 CD32+ ne hanno trovato pochino.

Altro lavoro spagnolo, altro verdetto negativo: da Barcellona, Maria Buzon analizza il fenotipo dei CD4 prelevati a persone in ART, scopre che il CD32 è espresso prevalentemente da cellule naive e trova il presunto marker della latenza nel 90% di cellule produttivamente infette nei linfonodi.

Eloquente il commento di Guido Poli nel suo report da Miami:

    Nel contesto di una ricchissima sezione dedicata ai poster, non vi è dubbio che la novità più eclatante del momento sia stata la bocciatura, verrebbe d’aggiungere “senz’appello”, della molecola di superficie CD32a quale marcatore distintivo dei linfociti T CD4+ latentemente infettati. Tale scoperta, pubblicata su Nature nel marzo di quest’anno dal gruppo Francese guidato da Monsef Benkirane (non presente al meeting pur essendo membro del Comitato Scientifico), identifica questa molecola (che funzionalmente corrisponde al recettore a bassa affinità per la porzione Fc delle immunoglobuline G) quale marcatore in grado di arricchire fino a mille volte la discriminazione tra cellule infettate latentemente ed infettate produttivamente. Ben cinque relazioni indipendenti al Workshop hanno smentito quest’osservazione. Anzi, complessivamente sostengono la tesi opposta: la molecola CD32a è molto più associata a cellule attivate ed infettate produttivamente che non a quelle portatrici di provirus latente. La spiegazione di questa dicotomia per il momento non c’è, ma al prossimo meeting del CROI (il principale meeting sull’infezione da HIV negli USA in programma tra qualche mese) sono previste ben due sessioni dedicate al CD32a. Vedremo!


Vedremo, sì, anche se sarà difficile che le conclusioni di tutti questi lavori, fatti dai migliori laboratori al mondo, siano ribaltate in favore di Benkirane.

Che figuraccia!! Forse la peggiore che mi sia capitato di vedere nell'ultimo decennio ... E adesso che fine farà il brevetto per l'uso terapeutico e diagnostico del marker, subito trionfalmente annunciato dai francesi? Come hanno fatto a sbagliarsi in modo così clamoroso? Assisteremo anche alla ritrattazione dell'articolo tanto acclamato?


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