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MessaggioInviato: mercoledì 20 dicembre 2017, 7:18 
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LA PRIMA SPERIMENTAZIONE CLINICA SUL GENE VRC07 TRASPORTATO ENTRO LE CELLULE DA UN VETTORE VIRALE AAV8 PER FAR PRODURRE IL RELATIVO ANTICORPO


Negli stessi giorni in cui dall'8th HIV PERSISTENCE di Miami arrivava notizia del "Macaco di Miami", partiva a Bethesda una sperimentazione clinica sponsorizzata dal NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases) e diretta da Joseph Casazza, impostata per studiare nell'uomo l'accoppiata gene che induce la produzione di un bNAB contro HIV e virus adeno-associato che trasporta il gene.
Riprendiamo quindi in breve la storia del macaco, per poi vedere i dettagli del trial:


Dora ha scritto:
[...] 3. IL MACACO DI MIAMI - Richard Jefferys ha pubblicato un post su una delle due conferenze introduttive, quella che Ron Desrosiers ha dedicato ai bNABs prodotti da geni che sono stati veicolati mediante virus adeno-associati (AAV): abbiamo il Macaco di Miami, che è stato infettato con un particolare SHIV, poi ha ricevuto per infusione tre diversi vettori AAV che trasportavano geni che codificano per tre bNABs (10E8, 3BNC117 e 10-1074, modificati per funzionare sulle scimmie), non è mai stato trattato con antiretrovirali e ha controllato la viremia sotto le 15 copie/mL mentre anche i reservoir sono stati introvabili per ben due anni. Purtroppo poi tracce di virus sono tornate rilevabili quindi non si può parlare di eradicazione, ma sono a livelli così bassi che lo si può considerare funzionalmente guarito.
I due anticorpi 3BNC117 e 10-1074 hanno funzionato bene, mentre il terzo no.
Anche in questa sperimentazione, che ha coinvolto in tutto 4 macachi, si è presentato il problema che abbiamo già visto nei trial su esseri umani: si formano rapidamente anticorpi anti-bNABs e questo alla lunga rende inefficaci i trattamenti. Questo è l'aspetto su cui si deve continuare a lavorare e Richard racconta che sta per partire uno studio su altri 12 macachi, trattati questa volta con vettori AAV8 che codificano per 3BNC117 e 10-1074 e messi a confronto con macachi trattati con ART.

Più particolari qui: Update on AAV Vectors as Delivery Vehicles for Broadly Neutralizing Antibodies: Ron Desrosiers and the Miami Macaque.

Un articolo del gruppo di Desrosiers su Molecular Therapy dell'anno scorso: Host Anti-antibody Responses Following Adeno-associated Virus–mediated Delivery of Antibodies Against HIV and SIV in Rhesus Monkeys.

E una conferenza in cui la scorsa primavera Ronald Desroisier raccontava della sua ricerca:



Mentre è già attiva una sperimentazione che vede la somministrazione diretta dell'anticorpo VRC07 (nella versione VRC07-523lS), somministrato per via intravenosa o sottocutanea a volontari sani per studiarne sicurezza e farmacocinetica, il trial che è stato iscritto in questi giorni in ClinicalTrials.gov - VRC 603: A Phase I, Dose-Escalation Study of the Safety of AAV8-VRC07 (VRC-HIVAAV070-00-GT) Recombinant AAV Vector Expressing VRC07 HIV-1 Neutralizing Antibody in Antiretroviral -Treated, HIV-1 Infected Adults With Controlled Viremia - prevede che il gene vrc07, che è stato specificamente creato per produrre il bNAB VRC07, sia trasportato nelle cellule di persone con infezione da HIV usando come vettore una versione modificata del virus AAV8 e, una volta installato nel genoma, dia istruzione alle cellule di produrre l'anticorpo.

Gli AAV sono già stati ampiamente utilizzati come veicoli per trasportare qualcosa all'interno delle cellule, quindi la loro sicurezza è ben nota.
L'obiettivo è comunque quello di uno studio di fase I: accertarsi che l'AAV8-VRC07 sia sicuro e ben tollerato e anche che davvero spinga le cellule a produrre il bNAb.

I 25 partecipanti saranno adulti in buona salute, non in gravidanza, con infezione da HIV ben controllata e nello stesso regime terapeutico da almeno 3 mesi.
In base al peso, il giorno 1 ciascuno riceverà una o più iniezioni. Poi per 7 giorni controlleranno la temperatura e annoteranno ogni sintomo.
Per le prime 12 settimane, verranno visitati e sarà loro fatto un prelievo di sangue una volta a settimana. Per le successive 12 settimane, le visite saranno ogni 14 giorni. Poi una visita al mese e, passato un anno, le visite saranno ogni 6 mesi per i successivi 4 anni.

Si prevede che i dati saranno disponibili per marzo 2019.


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MessaggioInviato: mercoledì 20 dicembre 2017, 21:41 
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Questo trial sembra fighissimo... quanto vorrei poter partecipare a studi come questo!!
Aspettiamo con ansia marzo 2019 :ugeek:


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MessaggioInviato: domenica 28 ottobre 2018, 9:52 
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Il "Macaco di Miami" funzionalmente curato da una terapia genica che gli fa esprimere in modo permanente due potenti anticorpi anti-SHIV

Mentre per avere notizie della sperimentazione di cui parliamo in questo thread occorre ancora del tempo (sta ancora reclutando i partecipanti), dalla HIV Research for Prevention Conference (HIVR4P), che si è appena conclusa a Madrid, arriva un aggiornamento sul Macaco di Miami: in una presentazione intitolata Long-term delivery of anti-HIV monoclonal antibodies, José Martinez-Navio e colleghi della University of Miami, Miller School of Medicine, hanno raccontato anzitutto che la scimmia - che ora ha un nome: rh2438 - continua ad essere funzionalmente curata, cioè non ha completamente eradicato il virus, ma a circa 3 anni continua a mantenere sia l'RNA, sia il DNA virale a dei livelli bassissimi (fra 3 e 20 copie di SHIV RNA per milione di CD4 e circa lo stesso valore per il DNA) e con il suo sangue non si è riusciti ad infettare altri macachi.
Poiché nella sua presentazione Martinez-Navio ha fornito molti particolari delle sperimentazioni, vediamoli in breve.

L'idea di tentare una terapia genica che fungesse da vaccino terapeutico, inducendo il sistema immunitario a produrre specifici anticorpi neutralizzanti ad ampio spettro è venuta a Martinez-Navio e colleghi dopo aver visto che una scimmia che aveva ricevuto un vaccino preventivo che aveva stimolato il suo sistema immunitario a produrre un certo anticorpo contro l'SIV era rimasta immune al virus per anni nonostante avessero provato più volte a infettarla.
Usando come vettore un virus adeno-associato (AAV), che inserisce geni nel genoma senza però essere patogeno, hanno quindi introdotto in 4 macachi - che erano stati infettati con uno SHIV particolarmente aggressivo più di un anno e mezzo prima e mai trattati con cART - due geni modificati per far esprimere ai loro linfociti B due bNABs che conosciamo bene per essere già da qualche tempo in sperimentazione clinica - 3BNC117 (che si lega al CD4) e 10-1074 (che si lega al V3), entrambi modificati apposta per i macachi rhesus - e un altro bNAb, chiamato 10E8, che si lega alla regione prossimale esterna della membrana del virus.

Si è subito presentato un problema tipico delle terapie con anticorpi, che è il grande problema da risolvere prima che questi possano avere un ruolo in qualsiasi strategia di cura: 3 scimmie su 4 hanno sviluppato contro-anticorpi contro tutti e 3 i bNAbs o contro 2, vanificandone così l'effetto neutralizzante.
Un macaco in cui funzionava bene solo 10-1074 ha mantenuto la viremia sotto le 15 copie con blip occasionali mai superiori alle 150.
Il nostro Macaco di Miami, invece, ha sviluppato contro-anticorpi solo contro 10E8, mentre gli altri 2 bNAbs hanno funzionato così bene da mantenerlo in uno stato di cura funzionale per ormai più di 3 anni. C'è ancora qualche traccia di virus, ma non solo non ha effetti dannosi per la scimmia, ma neppure è in grado di infettare altri animali.

I ricercatori hanno fatto poi un altro esperimento, vaccinando altre 8 scimmie in modo da far loro esprimere 4 bNABs. Il problema delle resistenze si è presentato di nuovo, ma i 3 macachi permangono livelli abbastanza alti di un anticorpo chiamato PGT128 (e in uno anche di N6, il super anticorpone scoperto di recente agli NIH) e da un anno hanno viremia irrilevabile, salvo qualche blip.


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Tanta roba davvero...Dora ma secondo te, in questo tipo di cure funzionali la pressione selettiva indotta dall’espressione dei bnabs sul virus può portare allo sviluppo di mutazioni di escape oppure i cicli produttivi sono talmente azzerati che è estremamente difficile?

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Gabriel81 ha scritto:
Tanta roba davvero...Dora ma secondo te, in questo tipo di cure funzionali la pressione selettiva indotta dall’espressione dei bnabs sul virus può portare allo sviluppo di mutazioni di escape oppure i cicli produttivi sono talmente azzerati che è estremamente difficile?

Non sembra che questo sia un problema, dal momento che è 3 anni che questo macaco ha ridotto la viremia ai minimissimi termini. Finché continua ad avere dei CD8 SHIV-specifici che funzionano, dovrebbe andare tutto bene.
Dubito che si azzardino a distruggergli i CD8 in vivo e vedere che cosa ne viene ...

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