Si propongono inoltre una serie di accorgimenti per rendere tali sperimentazioni più in linea con le tutele che la Dichiarazione di Helsinki ha stabilito per i pazienti.
Per una disamina dei trial in atto sulle semplificazioni terapeutiche, vedere il thread Terapia HIV: dal “cocktail” di farmaci a uno shortino?
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L’efficacia dei nuovi antiretrovirali – spiegano Carr, Hoy e Pozniak – viene stabilita mediante le sperimentazioni cliniche di fase III, che comprendono pazienti che hanno avuto fallimenti virologici (e che quindi presentano replicazione virale attiva) con le terapie esistenti. In questi trial, in genere un nuovo farmaco dimostra un controllo virologico migliore rispetto al placebo.
I miglioramenti nell’efficacia della ART negli ultimi 15 anni hanno portato a un’enorme diminuzione del numero di pazienti con fallimenti virologici. Poiché nei Paesi ricchi sempre meno pazienti falliscono la ART, arruolare tali pazienti nei trial che studiano la superiorità di nuovi farmaci si è fatto sempre più difficile.
Una risposta al minor numero di pazienti con fallimento virologico consiste nella valutazione di nuovi ARV in pazienti che ricevono una ART efficace e hanno viremia non rilevabile nel sangue.
CAMBIARE E SEMPLIFICARE LA TERAPIA NEI TRIAL CLINICI
Esistono due tipi di studi sull’efficacia della ART in pazienti che ricevono una ART efficace ed hanno una viremia plasmatica irrilevabile. Nel caso più comune, un farmaco viene sostituito con un farmaco nuovo, quello che deve essere valutato, e si pone come obiettivo primario dello studio la NON-INFERIORITÀ VIROLOGICA, cioè il fatto che il grado di soppressione della replicazione virale sia simile a quello della ART corrente.
Obiettivi secondari, quali la qualità della vita, la semplicità del trattamento e la tossicità, sono sovente molto rilevanti, purché non si verifichino fallimenti virologici con il nuovo farmaco.
Un simile trial di non-inferiorità virologica si può avere negli studi di semplificazione della ART, e può assumere due forme:
- (1) Una nuova co-formulazione può rimpiazzare gli stessi due o tre farmaci presi separatamente, e allora l’obiettivo è la riduzione della quantità di pillole da assumere e, se possibile, il miglioramento dell’aderenza e la diminuzione del costo della terapia.
(2) Un farmaco viene sospeso senza che ne venga dato uno nuovo.
Lo scopo principale di un trial sulla non-inferiorità è quello di dimostrare che un nuovo trattamento è almeno altrettanto efficace di una terapia già esistente per quanto riguarda l’obiettivo primario del controllo della replicazione virale.
Poiché i risultati attesi sono simili, è meno probabile che i trial sulla non-inferiorità migliorino la salute del paziente rispetto ai trial sulla superiorità. Bisognerebbe pertanto porre maggiore attenzione su altri possibili vantaggi e svantaggi (gli obiettivi secondari).
Esistono molti possibili vantaggi e svantaggi per i pazienti che cambiano o semplificano il regime terapeutico. I vantaggi possono comprendere ridotta tossicità, minor numero di pillole, minori costi; un possibile svantaggio molto grave è l’abbandono di una ART efficace e ben tollerata: questo probabilmente diventerà sempre più importante, perché la produzione di nuovi farmaci è in diminuzione.
Dagli studi sui cambiamenti di terapia e sulle semplificazioni sono emersi due risultati importanti dal punto di vista virologico:
- (1) NESSUNA DI QUESTE DUE TIPOLOGIE DI STUDI RIDUCE IL RISCHIO DI FALLIMENTO VIROLOGICO. Anzi, semplificare il regime e proporre una monoterapia con inibitori della proteasi può aumentare questo rischio.
(2) I RISULTATI SULLA NON-INFERIORITÀ IN UN TRIAL DI MODIFICAZIONE DI TERAPIA HANNO TALVOLTA CREATO L’ERRATA PERCEZIONE CHE QUESTI REGIMI SPERIMENTALI SIANO POTENTI QUANTO DEI REGIMI PIÙ SPERIMENTATI, SOLO PERCHÉ POI SI SCOPRISSERO INFERIORI QUANDO VENIVANO VALUTATI IN PAZIENTI NAIVE.
RISCHI E BENEFICI PER I PARTECIPANTI AI TRIAL CLINICI
La Dichiarazione di Helsinki sintetizza la posizione della World Medical Association riguardo ai rischi e ai benefici delle sperimentazioni cliniche.
I BENEFICI DI QUALSIASI INTERVENTO DOVREBBERO SUPERARE I RISCHI POTENZIALI STIMATI E LA SALUTE DEL SINGOLO PAZIENTE DOVREBBE - IN LINEA GENERALE - AVERE LA PRECEDENZA SUL BENE PUBBLICO POTENZIALE.
Tuttavia, uno studio di cambiamento o di semplificazione, che abbia come obiettivo primario il mantenimento della soppressione virologica senza un impatto benefico sulla tossicità, sui costi o sulla qualità della vita, non può avere alcun beneficio per il partecipante. E, ciò nonostante, dei 96 trial di cambiamento o si semplificazione registrati in Clinical-Trials.gov (al 24 novembre 2011), 44 (il 46%) avevano come obiettivo primario la non-inferiorità virologica. In molti studi, inoltre, gli obiettivi non-virologici non sono neppure riportati e talvolta non vengono inclusi nella raccolta dei dati.
Gli svantaggi della ART esistente, riguardo alla tossicità, alla qualità della vita, al costo o ad altre questioni, possono essere valutati negli studi di cambiamento o di sostituzione solo se vengono prese in considerazione molte questioni-chiave:
- (1) Un particolare svantaggio (tipicamente, la tossicità) di una data terapia deve essere posto come criterio-chiave e ben definito per l’ingresso nel trial e si deve reclutare un numero sufficiente di partecipanti a rischio per poter raggiungere dei dati statistici che portino a dei risultati clinici significativi.
(2) Gli svantaggi importanti nella modificazione della terapia dovrebbero essere misurati, analizzati e riportati. I partecipanti devono essere informati di tutti i vantaggi e gli svantaggi possibili e di qual è l’obiettivo principale dello studio. Per esempio, non basta dire “potresti non ricevere alcun vantaggio” nel modulo del consenso informato; “prevediamo che i rischi e i benefici saranno …” sarebbe più trasparente. Se l’obiettivo principale dello studio è il costo, il modulo del consenso informato dovrebbe dire “noi non prevediamo alcun beneficio clinico per te, ma soltanto un beneficio nei costi, e i possibili rischi per te sono …”.
(3) Alcuni parametri di laboratorio, che in genere sono riportati come risultati positivi chiave dei trial di cambiamento o di semplificazione delle terapie, possono non rappresentare tossicità significative. Per esempio, cambiare la ART per migliorare la dislipidemia può costituire un beneficio solo per le persone per le quali è clinicamente indicata una riduzione del rischio cardio-vascolare. Di tutti i trial di cambiamento e di semplificazione in Clinical-Trials.gov, 52 (il 54%) avevano un obiettivo primario non-virologico, soprattutto connesso a farmacocinetica, lipidi, funzione cardio-vascolare o lipoatrofia. In termini di rilevanza, nessuno studio sui lipidi che prevedesse un cambio di terapia ha arruolato specificamente pazienti con elevato rischio cardio-vascolare, mentre tutti gli studi sulla lipoatrofia hanno arruolato pazienti con un qualche grado di lipoatrofia.
I TRIAL SWITCHMRK DI CAMBIAMENTO DI TERAPIA
I trial SWITCHMRK illustrano molte delle limitazioni dei trial sui cambiamenti di terapia. I due SWITCHMRK erano studi di fase III, in doppio cieco, volti a valutare il potenziale della sostituzione del raltegravir (inibitore dell’integrasi dell’HIV) al posto del lopinavir rinforzato con ritonavir (inibitore della proteasi dell’HIV), al fine di migliorare il profilo degli eventi avversi dei regimi basati su una combinazione lopinavir-ritonavir in persone con HIV, che avevano raggiunto una stabile soppressione virale.
L’impostazione dello SWITCHMRK era sub-ottimale. Potevano essere arruolati pazienti che avevano avuto in precedenza un fallimento terapeutico e ciò rendeva possibile che dei pazienti con delle resistenze passassero a quella che, di fatto, era una monoterapia con raltegravir. Circa il 5% dei pazienti che, in entrambi gli studi, passarono al raltegravir ebbe un fallimento virologico.
I criteri di ingresso nel trial non garantivano un beneficio clinico alla maggior parte dei partecipanti.
Inoltre, non venne dimostrato alcun beneficio sulla tossicità complessiva. La prevalenza al basale di diarrea (un ben noto effetto collaterale del lopinavir) non venne riportata; così non si sa se la diarrea sia migliorata grazie al raltegravir.
Anche se i livelli di colesterolo nel siero sono diminuiti in modo significativo con il raltegravir, non veniva richiesto che i pazienti avessero al basale un elevato rischio cardio-vascolare; inoltre, il rapporto fra colesterolo totale e HDL non è diminuito. Per entrambe queste ragioni, è dunque improbabile che le riduzioni di colesterolo osservate abbiano significato clinico: non è diminuito il numero di eventi cardio-vascolari (improbabile, data la dimensione del campione), e non è stato misurato il carico aterosclerotico (per esempio mediante ecografia carotidea).
Infine, dopo che lo studio è stato ultimato, il raltegravir è risultato molto più costoso del lopinavir; ma non è stata ripotata una analisi del rapporto costo-efficacia.
LO STUDIO DI SEMPLIFICAZIONE MONET
Il trial MONET è un esempio di studio di semplificazione terapeutica con molte limitazioni. In esso, degli adulti con viremie irrilevabili e in terapia antiretrovirale che comprendeva due NRTI sono stati randomizzati per passare a una ART con due NRTI + darunavir/r (un IP), oppure per semplificare la ART prendendo una monoterapia di darunavir/r.
La riduzione della tossicità, il miglioramento della qualità della vita e la riduzione dei costi per il Servizio Sanitario erano tutti citati nella pubblicazione relativa allo studio MONET come benefici potenziali delle strategie analizzate nel trial; ma nessuno di questi parametri è stato riportato.
Anche se i costi erano inferiori nel caso della monoterapia con darunavir, questa riduzione dei costi avrebbe potuto essere compensata dai costi aggiuntivi – clinici e di laboratorio – associati con il tasso più alto di viremia di basso livello che si è verificato nel gruppo che ha attuato la semplificazione terapeutica. Ma nessuna analisi del rapporto costo-efficacia è stata riportata.
ELEFANTI NELLA STANZA
Se il guadagno nella maggior parte degli studi dedicati al cambiamento o alla semplificazione delle terapie che hanno come obiettivo primario il controllo delle viremie è minimo, perché si fanno così tanti studi del genere?
Carr, Hoy e Pozniak ritengono che la maggior parte dei moduli di consenso informato dati ai pazienti non spieghino tutti i rischi e i benefici possibili, né la bilancia fra rischi e benefici, e che i pazienti partecipino a questi trial perché si fidano dei loro medici curanti, che a loro volta potrebbero essere spinti dall’opportunità di usare una nuova terapia, da ragioni di prestigio accademico e/o da ragioni economiche. Anche la penetrazione in un mercato può essere la motivazione che spinge una industria farmaceutica.
Se la scienza sottostante a questi trial è sovente così debole, perché i comitati etici continuano ad approvarli?
Carr, Hoy e Pozniak ritengono che molti comitati non siano abbastanza al corrente dei rischi, incentivi, benefici, motivazioni elencati sopra e che questo sia un problema destinato a peggiorare con la tendenza a fare studi multi-centrici approvati da un unico comitato etico.
MODIFICARE E SEMPLIFICARE LA TERAPIA NEI FUTURI TRIAL CLINICI
• La non-inferiorità virologica è essenziale negli studi di cambiamento e di semplificazione delle terapie, ma non dovrebbe essere l’unico obiettivo, perché la non-inferiorità virologica da sola non è un beneficio. Quando decidono l’accettabilità di questi trial, i comitati etici dovrebbero approvarli solo se sono convinti che il possibile guadagno sia previsto in modo chiaro e sia rilevante da un punto di vista clinico per tutti i partecipanti; inoltre, ci si deve poter aspettare che i partecipanti non siano messi a rischio di fallimento virologico.
• I trial di cambiamento o di semplificazione delle terapie che portano benefici anzitutto alle industrie farmaceutiche non dovrebbero essere presi in considerazione né, tanto meno, approvati. Questi studi devono dimostrare di avere un potenziale beneficio clinico significativo per i pazienti che ne hanno bisogno, cioè in coloro le cui terapie presentano qualche tossicità o che sono ad alto rischio; e nei casi in cui la tossicità abbia un significato clinico e non sia soltanto un parametro di laboratorio anomalo.
• Il cambiamento di terapia dovrebbe essere in doppio cieco per quanto riguarda gli obiettivi soggettivi. E degli ampi studi sulla tossicità del cambiamento di terapia dovrebbero essere preceduti da piccoli studi pilota come proof of concept.
• La potenza virologica della ART è stabilita meglio in trial su pazienti adulti naive e non in studi sul cambiamento di terapia.
• Gli studi sui cambiamenti e le semplificazioni non dovrebbero essere così lunghi da mettere in svantaggio il gruppo di controllo e dovrebbero durare solo il tempo in cui ci si aspetta che una data tossicità migliori. Gli studi di cambiamento terapeutico relativi ai lipidi hanno probabilmente bisogno solo di 12 settimane, mentre quelli sulla densità minerale ossea dovrebbero durare non meno di 12 mesi.
• Gli studi sui cambiamenti e le semplificazioni di mantenimento possono trarre giovamento da analisi sulla qualità della vita e sul rapporto costo-efficacia.
• Gli studi che come obiettivo primario hanno una riduzione dei costi e che non presentano benefici per il paziente sono accettabili solo se i pazienti vengono informati in modo chiaro e i benefici in termini di costi sono resi noti.
MODIFICARE E SEMPLIFICARE LA TERAPIA NELLA PRATICA CLINICA
Cambiare regime di ART quando il paziente è virologicamente soppresso può essere una scelta corretta per molte ragioni, ma un profilo completo dei rischi e dei benefici dovrebbe essere determinato prima.
La diminuzione della pipeline dei farmaci antiretrovirali fa ritenere che nei prossimi ani si dovrà porre molta più attenzione nell’aumentare i benefici dei farmaci esistenti in quella che potrebbe continuare ad essere una terapia a vita.
Articolo: The Ethics of Switch/Simplify in Antiretroviral Trials: Non-Inferior or Just Inferior?
Comunicato stampa: Trials involving switching HIV drugs may not be beneficial to participants
